HIF-1α和VEGF在胃癌中的研究进展.pdf

国际消化病杂志 2013年 I2月 第 33卷 第 6期 IntJDigDis，December25，2013，Vo1．33，No．6 · 367 · · 综述 · HIF一1 和 VEGF在 胃癌中的研究进展 杨 振 王 岩 摘要 ：缺氧诱导因子一1(HIF一1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体 内的一种转录因子 ，它能启 动其靶基 因的转录，促进血管生成 ，使肿瘤机体适应缺氧的微环境。血管内皮生长因子 (VEGF)是 HIF一1a 重要的靶基因。近年来大量研究表 明，HIF一1a和 VEGF在多种肿瘤组织 中高表达 ，且两者之 间呈正相关， 与 胃癌的发生发展有密切关系，有望成为 胃癌治疗的靶点。 关键词：缺氧诱导因子一1a；血管内皮生长因子；胃癌 DOI：10．3969／．issn．1673—534X．2013．06．003 世界范围内流行病学研究表明，胃癌是最常见 要调控蛋白，在细胞对缺氧的适应性反应 中起着非 的恶性肿瘤之一，其发病率居消化道肿瘤的第一位 常重要的作用。HIF1 是调节细胞 内氧代谢 的关 (40 ～50 )，占全部恶性肿瘤死亡的 23．03 l1]。 键因子之一 ，也是 目前发现的唯一一个特异性在缺 恶性肿瘤最重要 的生物学行为是肿瘤细胞 的失控 氧状态下发挥 活性 的转录 因子 。HIF一1由 a亚基 性生长，在其生长过程 中肿瘤体积迅速增大，由于 (HIF一1a)和 l3亚基 (HIF1J3)两个亚单位组成，均为 肿瘤体积的增大速度远远超过肿瘤 内部血管 的增 转录因子的碱性螺旋环螺旋／PAS(bHLH／PAS)家 长速度 ，肿瘤 内部得不到充足 的血液供应 ，局部处 族的成员 。HIF-1的结构特点有 ：(1)N端 1～390 于缺氧状态 ，如果没有新生血管生成，实体肿瘤 的 区域包含 bHLHPAS结构 域 是二 聚化及与 生长直径不超过 2mm～3mm，肿瘤 中心就会 因缺 DNA结合的必要序列 ，a、J3两个亚单位通过此结构 血、缺氧而萎缩 、坏死 。缺氧是实体肿瘤微环境 的 结合成二聚体 ，并与低氧反应元件 (HRE)结合 ， 基本特征之一 ，新生血管的生成和细胞对缺氧 的适 HRE使 HIF1a和 HIF一18形成异二 聚体，被活化 应是肿瘤发生发展的关键 2¨]。微血管生成状况可视 后可作用于一系列靶基 因，这些靶基因结构上都含 为多种恶性肿瘤的独立预后 因素 ，缺氧状态可诱导 有 HIF一1的结合位点，促进靶基因的转录及表达 ， 一 系列特异性 的与血管生成 、缺氧代谢等密切相关 引起一系列细胞对缺氧的反应，以保持机体的氧稳 的基 因表达 ，以帮助细胞适应缺氧环境，在此过程 态。(2)转录激活 区(TAD—N、TAD—c) 缺氧时细 中缺氧诱导因子一1a(HIF一1)起着非常重要 的作 胞的转录激活区活性增加 ，HIF一1a的蛋白表达水平 用[3]。缺氧是最强 的诱导 HIF一1a表达 的因素， 升高 ，从而使 HIF一1介导 的转录活性增加 。(3)氧 HIF一1a还能增强其下游靶基因血管 内皮生长 因子 依赖降解结构域 (ODD，位于氨基酸 401～603) 这 (VEGF)的表达，VEGF是 目前公认的最强 、最直接 一 结构域 的存在或缺失对环境蛋 白的稳定性有显 刺激血管 内皮细胞增殖和促进血管生成 的因子。 著作用 ，因此 ODD是 HIF一1在有氧状态下不稳定 HIF一1a是缺氧状态下血管形成 的核心调控因子 ，通 的关键性结构域 ，其介导 HIF一1a经泛素蛋 白酶水 过影响其他 因子的表达或直接参与血管形成 的全 解系统降解 。有研究 已证实 ，在正常氧浓度下， 过程 ]。现就 HIF一1d、VEGF在 胃癌 中的研究进 ODD 内的脯氨酸残基 Pro402