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青霉素的生产 生工0701 200722153016 胡辰 青霉素的背景 青霉素的应用 青霉素的生产工艺 青霉素生产中的灭菌 青霉素发酵生产的控制 青霉素生产的发酵检测 青霉素的背景 青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。1928年的一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。 这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星--青霉素。 青霉素的背景 青霉素是本世纪20年代未的一项划时代的科学发现。青霉素问世不过短短的50余年，但它在医学发展史上却有着无与伦比的地位。这一科学发现和应用挽救了千百万人的生命。使人类的平均寿命延长了约10年，对于促进20世纪药物学和医学的发展起到了重要作用。 因此，青霉素被誉为第二次世界大战时期的三大发明之一！ 青霉素的背景 青霉素又被称为盘尼西林，它是人类发明的第一种抗生素，也是全球销量最大的抗生素。青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。 1953年，我国第一批青霉素的诞生揭开了我国生产抗生素的历史;到2001年，我国青霉素的产量已经占据了全球的60%的市场份额，目前我国是全球最大的青霉素生产国家。 青霉素的应用 青霉素适用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。 其中青霉素为以下感染的首选药物： 1.溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等。 2.肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等。3.不产青霉素酶葡萄球菌感染。 4.炭疽。 5.破伤风、气性球疽等梭状芽孢杆菌感 6.钩端螺旋体病。 7.青霉素与氨基糖苷灯药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎。 青霉素的应用 青霉素亦可用于治疗： 1.流行性脑脊髓膜炎。 2.放线菌病。 3.淋病。 4.除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染。 此外： 风湿性心脏病或先天心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内膜炎发生。 青霉素生产工艺过程 菌种 → 种子制备 → 发酵 → 发酵液预处理 → 提取及精制 → 成品包装 青霉素的生产工艺 青霉素的发酵工艺过程 （1）丝状菌三级发酵工艺流程 ： 冷冻管（25°C，孢子培养，7天） →斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天） →大米孢子（26°C，种子培56h,1:1.5vvm →一级种子培养液（27°C，种子培养， 24h,1:1.5vvm） →二级种子培养液（27~26°C,发酵,7天,1:0.95vvm） →发酵液。 青霉素的发酵工艺过程 2）球状菌二级发酵工艺流程 ： 冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天） →亲米（25°C，孢子培养，8~10天） →生产米（28°C，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm） →种子培养液（26~25°C，发酵，7天，1：0.8vvm） →发酵液。 发酵中灭菌 青霉素属于β-内酰胺类抗生素，其β-内酰胺环极易破坏而失效，所以不可以高压灭菌了，否则将导致完全失效。 一般制备青霉素是采用无菌操作法、冷冻干燥技术（真空条件下使冰直接升华，得以除去水分）制备的。 发酵工艺控制 1.基质浓度 ： 在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 , 苯乙酸的生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成 。 所以， 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法 ，以维持一定的最适浓度 。 发酵工艺控制 2.温度 ： 青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 , 但一般认为应在25 °C 左右。温度过