癌症肿瘤学：microRNA在卵巢癌中的研究进展.doc

microRNA在卵巢癌中的研究进展 陈军莹 综述 姚德生 审校 （广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科 530021） 【关键词】微小RNA（microRNA）；肿瘤；卵巢癌；肿瘤促进因子；肿瘤抑制因子 RNA在生物体中广泛存在并具有重要的生物学功能。近年来研究发现,RNA的功能不只局限在蛋白质合成,还具有其他重要的生物学功能,如参与基因的表达调控、RNA的定点修饰,以及染色质的结构组织等等，其中，小分子RNA（microRNA）更是备受关注。 microRNA长度约为21－23个核苷酸，是参与基因转录后水平调控的非编码小分子单链RNA，能通过与靶mRNA特异性的碱基配对引起对靶mRNA的降解、抑制或活化其翻译，从而对基因进行转录或转录后后调控。miRNA基因以单拷贝、多拷贝或基因簇等多种形式存在于内含子和/或外显子或基因间隔区，约70%的miRNA位于有意义的转录单位（transcription unit，TU）[1]。生物信息学预测人类microRNA基因大约有1000多个，一个miRNA可调控多个mRNA，至少1/3以上的人类基因受到miRNA的调控。多年来的相关研究均表明，miRNA可以调控细胞的发育、分化、增殖及凋亡[2]。通过大规模的基因组分析，microRNA的各种功能角色和相应机制在不断报道中[3]。 卵巢癌中microRNA的变化 和其他类型肿瘤一样，卵巢癌microRNA也表达有其特殊的异常。研究者们不断地进行探索和研究。2006年，Zhang L[4]等检测了227个卵巢、乳腺、黑色素瘤标本中283个已知microRNA基因，发现卵巢癌中有37.1％microRNA基因位点有改变。2007年，Iorio MV[5]通过研究证实microRNA表达谱可以区分正常组织和卵巢癌组织。明显上调的是miR-200a、 miR-141、 miR-200c和miR-200b，而miR-199a、 miR-140、miR-145和miR-125b1明显下调。同时， OVCAR3 卵巢癌细胞经过5-氮-2 -脱氧胞苷甲基化处理后，能够上调miR-21、miR-203和 miR-205；这些都是在卵巢癌中过表达的microRNA。这个结果提示，microRNA基甲基化是其在卵巢癌中异常表达的一个可能机制。 2008年，Dahiya N[6]使用 microRNA 芯片，在34例卵巢癌患者（包括31例浆液性癌、1例交界性浆液性癌、2例透明细胞癌）中寻找异常表达的microRNA。结果：miR-221 在卵巢癌中异常高表达，miR-21和几个let-7 家族成员低表达。值得注意的是，miR-21在多种肿瘤中如乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、前列腺癌中均为过表达，一般认为其靶基因有抑癌基因BCL2、 PTEN、 PDCD4 ，而这个研究却显示miR-21在浆液性卵巢癌中明显低表达，提示microRNA在不同的组织中可能履行不同的功能，是具有高度组织特异性的。 Giannakakis A[7]等用TaqMan荧光 miRNA 芯片研究缺氧卵巢肿瘤细胞中157 个成熟miRNA的表达。在持续缺氧刺激的情况下miR- 210 是最突出的，同时研究表明，HIF 信号通路参与miR-210调节 。生物信息分析与体外检测证明，e2f 转录因子3 (e2f3)，一个关键的细胞周期蛋白，受miR-210调节。E2F3 蛋白水平可以被miR-210降调。重要的是，我们发现卵巢癌患者的miR- 210 基因高频缺失 (64 %n = 114) ，并且这个基因拷贝数与miR-210 表达水平的正相关。这个实验结果表明miR- 210 作为缺氧反应的一个主要调节机制在肿瘤发病中起着关键作用。 Park SM[8]通过研究207个microRNAs (miRNAs)在60个细胞株中的表达，发现miR-200 miRNA家族为表达E-cadherin但不表达Vimentin细胞株的特殊标记物。上皮细胞钙粘蛋白[9]检测了19例浆液性上皮性卵巢癌(OSC)，4例透明细胞卵巢癌 (OCC)和10例子宫内膜样卵巢癌(OEC)，发现在这三种卵巢癌亚型中，共同过表达的有37个microRNA：miR-200b、miR-16、miR-192、miR-509-3p、miR-99a、miR-143、miR-142-5p、miR-30b、miR-30e、miR-508-3p、miR-29c、miR-144、miR-142-3p、miR-126、miR-429、miR-202*、miR-195、miR-30c、miR-135b、miR-335、miR-26b、miR-200a、miR-30d、miR-223、miR-141、miR-203、miR-92a、mi