大脑胶质瘤病的分型研究.docVIP

前 言 1 研究背景 脑胶质瘤是最常见颅内原发性肿瘤，肿瘤发生于有限的颅腔容积内，依靠现代先进的显微外科手术技术，对于像脑胶质瘤这种恶性肿瘤来说，几乎仍然不可能做到全部切除肿瘤，并且手术后复发的几率仍很高[1,2]；而对于胶质瘤，多呈侵袭性生长，肿瘤细胞恶性增殖的结果通常是造成其致死的主要原因；手术后的化疗和（或）放疗等治疗效果差，并且会产生严重的不良反应；肿瘤对放化疗的抵抗等原因，有关脑胶质瘤的预后研究结果显示，5年生存率不足5%[1]。通常认为胶质瘤的发生发展，以及肿瘤细胞的起源，其根本原因是由于无限增殖和凋亡抑制；近年来，对肿瘤细胞增殖和凋亡调控机制的不断深入研究，是胶质瘤研究领域的重要进展之一[3]。在颅内原发性肿瘤中，对于最常见恶性胶质瘤，在过去的20年内，发病率有所上升，恶性胶质瘤以对放化疗的抵抗为特征，预后差。在一些临床试验中，根据不同的分子生物学标志，从而进行胶质瘤的个体化治疗[4]；辅助化疗能增加病人的生存时间，化疗同步放疗可以为病人带来生存益处[5]。临床试验表明，当胶质瘤的分子生物学标志与靶向治疗相联系时，能更好地指导针对不同病人的个体化治疗，从而提高胶质瘤的诊断水平并改善患者预后[4]。对于新诊断的恶性胶质瘤的患者，替莫唑胺（TMZ）同步放疗是标准化的治疗方式[5]，但是，生存时间仍然很短。 近年来神经影像学技术发展很快，努力做到在术前能评估肿瘤的精确位置，但是这些先进的方法仍有它的局限性，患者的预后很差[6]。其原因一是先进的显微外科技术目前仍不能全切肿瘤，也不能做到对正常脑功能的无创；二是无法从根本上消除胶质瘤细胞对化疗与放疗的抵抗作用，由于这些原因也是影响胶质瘤患者预后的因素[1,7-9]。然而，手术切除是目前主要的治疗手段，尽可能的全切除肿瘤，而没有神经功能的损害是脑胶质瘤手术追求的最高目标[6]。高级别神经胶质瘤属于WHO Ⅲ或Ⅳ的胶质瘤，其共同特点是肿瘤恶性和浸润性质，一般来说，高级别胶质瘤有不良预后，肿瘤通常具有快速恶变和对治疗抵抗。肿瘤的浸润性质意味着外科手术不能完全切除,大部分人会重新在原肿瘤的2厘米范围内的原始位置复发。 使用显微外科手术技术全切肿瘤是脑胶质瘤最重要和最基本的治疗方法。一些有关术前和术中的外科治疗技术进展，神经影像和功能区的定位技术确保在手术中安全的切除肿瘤[6]。有证据表明，手术是否全切是影响患者预后的主要因素。准确的脑解剖知识是最重要的，没有任何技术能够取代显微解剖知识。但是，脑回和脑沟的解剖与功能变异，使得大脑半球显微手术变得困难；对于神经外科医生，依靠二维的MRI精确定位肿瘤的位置是比较困难的，而计算机程序重建3D图像可以解决这个问题，神经外科医生可以利用术前3D图像制定手术计划，模拟术中操作，准确定位肿瘤位置和设计最佳的手术入路，缺点是术中需纠正术前定位不准确，纠正脑漂移。 大脑胶质瘤病（Gliomatosis cerebri，GC）”或“弥漫性胶质母细胞瘤病” [9,11,12]，此病由Nevin于1938年首次报道[13]。由于该病临床少见，有关GC研究的相关文献仍是以组织病理学类型来分类，随着神经影像学的发展，特别是近一、二十年来，有关GC的报道逐渐增多，需要新的分类方法指导临床诊疗，提高患者的预后；但尚未被深入认识，在分型和临床诊治等方面仍存在诸多争议。 2 GC的历史及定义 GC是1938由Nevin[13]首次将本病命名为大脑胶质瘤病。大约在同一时间，Scheinker和他的同事使用“弥漫性脑胶质瘤病”（diffuse cerebral glioblastosis）来描述当时病例的尸检结果，1943年经尸检确诊了第一例GC。从那以后，许多回顾性病例报告主要是单一机构完成。总体而言，至今有关GC研究报道仍未能充分认识该病，到目前报道有约400例。由于没有特异性及临床特点，诊断困难，随着活检技术和神经影像技术的发展，依据MRI及活检，第一例在死亡前的确诊病例是在1987年[9]；较早的文献多将该病命名为“弥漫性脑胶质瘤病”（iffuse cerebral glioblastosis）(Astrocyoma diffusum)[9]；1979年，WHO中枢神经系统肿瘤分类将GC从“未分化的胚胎肿瘤”改为“来源不明神经上皮肿瘤”[9,12,14]；随着越来越多的证据的出现，WHO讨论认为GC可能是具有高度侵袭性脑胶质瘤的一种亚型，不再认为GC是一种独立的疾病。像其他神经胶质瘤分类一样，GC的病因及早期分子生物学的发生发展很大程度上仍是未知的。2000年版以后的WHO中枢神经系统肿瘤分类命名为“大脑胶质瘤病”[9]，将GC归类为“来源未定的神经上皮肿瘤”，由于其恶性生物学行为，属WHO Ⅲ级[15]。 2007年最新版WHO神经系统肿瘤分类[16]定