制药用水系统-张功臣.docx

原水（自来水、井水、湖泊水等）、制药用水（非药典水与药典水）、非药典水（饮用水、软化水、去离子水、反渗透水、超滤水等）、药典水（纯化水、注射用水、灭菌注射用水），其中纯化水与注射用水为原料水，灭菌注射用水为产品水。在GMP里面，能找出来的需要用制药用水的话语不多，其中进入制药车间的必须是制药用水，最低标准的制药用水为饮用水，所以，饮用水是可以被引入的最低档次的制药用水.有些同事说用自来水洗手，肯定不合适，因为它不符合制药用水范畴，为什么我国大量存在纯化水洗手，是因为我们没有饮用水，所以，企业只能拔高要求，用纯化水当可以洗手用的水。GMP规定，非无菌药品生产的最终清洗用水及配液用水需要用纯化水，无菌药品生产的最终清洗用水及配液用水需要用注射用水，但没有法规规定注射剂车间必须有纯化水，这一点大家务必理解！与法规不同，中国药典给了我们一个门槛，制备注射用水必须是“蒸馏法+纯化水，所以，中国几乎所有的本土企业和95%的外企都是纯化水+注射用水的标配，且两个系统都严格参考三阶段法进行验证。问题来了，很多企业规模很大，如果这样严格执行，质量部基本上都累趴下了。我们先分析下纯化水的指标。由于化肥的过渡施用、污水灌溉农田、垃圾粪便的四处堆放、工业中的含氮的固体废弃物以及燃烧排放的含氮废气等等，在经过降水淋溶分解后，最终形成亚硝酸盐与硝酸盐硝酸盐亚硝酸盐美国不测；饮用水中硝酸盐和亚硝酸盐浓度过高对人体会造成危害，易致癌（主要对消化器官）和诱发高铁血红蛋白症（尤其是婴儿青紫症）。水中的亚硝酸盐不稳定，易在微生物或氧化剂的作用下转化为硝酸盐和氨氮。中国的原水因为农药化肥污染，的确对于硝酸盐等需要严格监控，所以，我认为参考中国或者欧盟的规定，测定该指标是有意义的，未来我们发展到一定阶段，再考虑取消来得及。这四个指标，害了不少企业，谁能告诉我不挥发物能测定吗？【这一个括号，不是张老师讲述的，是群友发的一个，可以看看：“不挥发物：取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。”】当然，测定肯定是可以测定的，但是否有必要去测定？其实，这四个指标是产品水的范围，我们制备的纯化水、注射用水又不去对外销售，为啥需要测定？这四个指标在欧盟药典中，明确属于产品纯化水范畴，package water，所以，如果中国药典纯化水制备修订，这四个指标可以修订到产品纯化水范畴，（所谓的产品纯化水，就是说A企业制备了且按质量测定包装好后，可以买到B企业用于使用，我国药典只收录了一种产品水--灭菌注射用水，而美国药典收录的很多，大家可以看PPT或美国药典，其中就有灭菌纯化水），所以，今天，我们仅讨论原料制药用水的药典该如何去发展，也就是纯化水与注射用水。这张图USP23转变成USP24的时候发生的，现在是USP38，【这个括号内容，自己添加的：2016年底，应该是执行USP39了】美国药典只关心四个指标：电导、TOC、微生物与内毒素。【过程中有群友问到：“删除大肠杆菌不是很理解”，老师回答：“看看饮用水标准吧，大肠杆菌不允许出现在饮用水中，饮用水是最低制药用水标准”】关于重金属，大家普遍有个误区，Fe铁是不是重金属。Fe在广义上属于重金属，但在医学领域，不属于，如果我们把铁纳入重金属，那基本上国内很多企业的制药用水都无法用了，因为大量存在红锈，但我觉得，重金属检测我们是跟踪欧盟走的，所以，是继续参考欧盟，还是参考美国，我们需要有清晰认识。易氧化物过渡到TOC是一个基本规律，美国不采用易氧化物很多年了，我国在不久前的药典也将注射用水易氧化物取消了，但纯化水保留了，这是一个过程，说明药典部门考虑到了企业的过渡，这也是遵从的欧盟药典的做法。纠正一个观点哈，国内的饮用水污染还是很严重的，应该说是国内的原水（如自来水）污染还是很严重的。我国的药典基本是copy欧盟的，但没有去区分原料水与产品水，所以，现在是时候做一些改变了，美国药典比中国、欧盟都提前很多就取消了无关指标的检测，只关注电导，TOC微生物和内毒素。有没有企业碰到这样的问题：按中国GMP先通过，同时考虑未来的美国cGMP。结果纯化水检测时电导率取样值有时候会超标，不知道如何处理。例如：中国欧盟纯化水电导5.1us/cm 25度，美国纯化水电导1.3us/cm 25度。有群友提到“我们要求是1.3，一般不超”，张老师回答：“没有超是因为你没有用二级子loop系统”， 如果是一个Loop主系统的用点进入到一个FDA车间的纯化水罐，然后测子系统loop的回水电导，离线检测时有时候会超标，有时候不超，我在10套类似子系统中会碰到1-2个企业会发生，在线肯定都合格的，主要是离线取样的值个别会超过。那么，为什么美国纯化水电导1.3us/cm 25度，难道是它就比中国高大上？因为美国药