医药质量检查-残留溶剂检查.pdf

来自中国最大资料库下载 残留溶剂检查 浙江省食品药品检验所 郑国钢 zgg0617@126.com zgg0617@126.com 来自中国最大资料库下载 前言 定义:残留溶剂系指在原料药或辅料的生产 中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺 过程中未能完全去除的有机溶剂。 ☆USP32版：药物原料、辅料或药物制剂的生产 过程中所用到的或形成的挥发性有机化学物质。 来自中国最大资料库下载 前言 研究性质：杂质研究的范畴 方法学验证符合痕量分析要求 回收率 线性 精密度 … 来自中国最大资料库下载 前言 残留溶剂的基本特征 残留溶剂的基本特征 特指有机挥发性化合物； 特指有机挥发性化合物； 在药品生产过程中使用过； 在药品生产过程中使用过； 在药品生产过程中应当去除而未除尽； 在药品生产过程中应当去除而未除尽； 种类相对固定，ICH规定了69种； 在具体样品中具有不确定性； 残留量相对较低(痕量或微量范围)； 同一样品中不同溶剂的残留量相差较大。 来自中国最大资料库下载 前言 研究指导原则: 研究指导原则: 国外主要相关指导原则: ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 国内主要相关指导原则: 化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 来自中国最大资料库下载 残留溶剂研究基本内容 1、确定被测残留溶剂 2、确定残留溶剂类别 3、限度确立 4、确定测定方法 5、选择色谱柱和检测器 6、制备供试品和对照品溶液 7、测定条件的优化 8、方法学验证 9、质量标准建立 10、其他 来自中国最大资料库下载 1确定被测残留溶剂 原料药 合成中使用溶剂引入 作为合成原料（无法用有关物质项下控制） MMF合成中中吗啉乙醇 作为反应副产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入 制剂 各种成份（原料药、辅料）带入（一般不要求） 制剂制备过程中引入（缓、控释微丸包衣过程使用 有机溶剂；难溶性药物固体分散 ）。 他克莫司溶于无水乙醇和二氯甲烷中分散 来自中国最大资料库下载 1确定被测残留溶剂 现在研究集中在：原料药合成中使用溶剂 影响因素： 有机溶剂在合成过程中使用的步骤； 后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的 溶剂的影响； 中间体（中间体的纯化方法、干燥条件） （3步、1步等级）； 终产品精制方法和条件等。 来自中国最大资料库下载 1确定被测残留溶剂 一般原则 (1) 工艺中使用二类以上和重结晶用溶剂，及根 据工艺特点要求其它溶剂进行残留量研究。 (2)建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行 研究。 建议原则——仔细分析，别落下 (1) 申报资料合成工艺中用到所有有机溶剂 (2)液态催化剂等 (3)趋势:胺类和羧酸类 来自中国最大资料库下载 2确定残留溶剂类别 ☆残留溶剂分类 风险分类（ICH有机溶剂分类）—订标准 分析角度 沸点 高沸点：DMF、DMAC、DMSO、乙二醇、丙二醇、丙 三醇、甲酰胺、2－甲氧基乙醇、2－乙氧基乙醇、 （吡啶） 管能团—酸的、碱的、卤代的，含氮碱性化合物 溶解性 特殊品种：N-甲基吡咯烷酮、四氯化碳 工艺角度：第几步，是否精制溶剂 来自中国最大资料库下载 2确定残留溶剂类别 ICH有机溶剂分类 类别 毒性