TLR与疾病的综述.doc

TLR信号通路—治疗时机 Toll样受体（TLR）是一种跨膜蛋白是微生物成分的主要传感器。刺激TLRs将导致多种炎性基因的表达，在抗感染方面起着保护性作用。然而，TLR信号的异常活化对于癌症，过敏症状，败血症及自身免疫的起始具有十分重要的作用。各种接头蛋白包括：MyD88, IRAKs, TIRAP, TRIF及TRAM参与特异性信号通路。本文章主要阐述了这些分子在TLR信号中的作用，并且讨论了这种途径对各种疾病发生的影响。考虑到它们在感染性和非感染性疾病环境下的重要作用，TLRs及其信号通路可作为疾病治疗的显著靶位点。 1.介绍—TLR途径 我们知道机体的免疫系统由固有免疫系统和适应性免疫系统组成。适应性免疫系统能够应答“非我”抗原产生免疫记忆。相反，固有免疫系统能够提供抵御微生物抗原入侵的的第一道防线。固有免疫的关键成分同源模式识别受体（PRRs）被认为是机体抵御入侵的病原相关分子模式（PAMPs）和损害相关分子模式分子（DAMPs）的哨兵。其中TLR就是这类受体中很好的一个例子。因为它们在各种疾病环境下对固有免疫和适应性免疫都有着广泛的影响，所以TLRs及其信号通路就成了十分重要的治疗靶点。本文阐述了固有免疫信号通路的主要成员并强调了在各种疾病情况下的可能药物靶点。 固有免疫应答主要通过一连串的“危险”信号来刺激的，这些信号作为PAMPs以及DAMPs。PAMPs是一种来自致病及非致病微生物的一种外生型分子。相反，大部分的DAMPs则是由死亡宿主细胞在细胞压力改变或是组织受损的情况下所释放的一种胞内分子。TLRs是一种在进化上相当保守的PRRs在感受微生物世界方面起着十分重要的作用。据报道不同的TLR成员识别并应答不同的PAMPs以及一些内生性DAMPs。所以在感染和非感染性疾病中TLRs能够起始固有免疫应答和一些主要的抗原特异性适应性免疫应答反应。 TLRs是一种1型跨膜糖蛋白，其结构可以表征为富含亮氨酸的重复序列以及Toll/IL-1受体（TIR）信号结构域。第一个被鉴明的TLR是TLR4同时整个TLR家族在人类中已扩充到10中，小鼠中有12种。与细菌、病毒、真菌以及寄生虫类的那些高度保守的致病成分所不同，TLRs还可通过诸如染色质IgG复合物的内生型配体被激活。各种TIR结构域所包含的适配分子有MyD88,TIRAP, TRIF和TRAM，它们参与并通过结合在TLRs上被活化，正如图1所示，TLR1, TLR2,TLR4和TLR6能够募集TIRAP，在TLRs的TIR结构域和MyD88之间起一种接头的作用，而TLR5,TLR7, TLR9以及TLR11则可以直接招募MyD88。其中TLR3和TLR4配体的结合会引起TRIF的募集。然而，通过TLR4来募集TRIF需要TRAM的参与（图1）。这些接头分子会引起一系列信号分子的级联反应进而最大化的活化转录因子NF-κB和IRFs（图1）。这些转录因子诱导各种炎性细胞因子、1型干扰素和趋化因子基因的表达，其中包括有：IL-2, IL-6, IL-12, MCP-1和TNF-α。 除TLR3以外，所有TLR的接头部分都要招募MyD88，接下来是IRAK家族的蛋白激酶，引起TRAF6的激活。TRAF6可通过K63连接的多泛素化作用来诱导TAK1的激活。然后可分别通过IKK复合物或MAP激酶来分别活化NF-κB或AP-1 （图1）。另一方面，TLR3可引起TRIF依赖性途径也就是说通过这两种独立的途径来支配炎性因子和I型IFNs的表达。TRIF的N末端结构域与TRAF6发生作用而起C末端结构域与RIP1发生作用激活TAK1，TAK1和TRAF6都能够活化NF-κB，最终引起炎性因子的表达。TLR3的参与可通过IRF3来诱导I型IFNs的表达。IRF3可被IKK相关激酶，TBK1磷酸化并激活，同时TRAF3的招募对其有促进作用。TLR7和TLR9的参与可通过MyD88活化NF-κB来诱导炎性因子的分泌。然而，TLR7和TLR9还可以通过激活IRF7来诱导I型IFNs的表达，该过程被IRAK1,IRAK4或IKKα磷酸化然后转移到核内诱导IFN-α的转录（图1）。 从图1可明显的看出IRAK家族的分子在调节几乎所有TLR介导的功能上起着举足轻重的作用。IRAK家族有4个成员：IRAK1,IRAK2, IRAKM和IRAK4。所有的IRAK家族成员都含有一种氨基酸末端死亡结构域和一个丝氨酸苏氨酸激酶结构域。据了解IRAK4在TLR-IL-1R介导的细胞应答作用必不可少。TLR配体结合后，IRAK4可磷酸化IRAK1。这种IRAK1基因由14和外显子组成和位于X染色体。IRAK1是该家族的第一成员已确定是IL-1R信号通路中的一个重要成分并在由TLR7