拉米夫定的合成.docxVIP

2010年6月FINECHEMICALSJune2010医药与日化原料拉米夫定的合成徐凤杰,杨永忠,刘小民(西安瑞联近代电子材料有限责任公司,陕西西安710077)摘要:研究了新一代嘧啶核苷类抗病毒药物拉米夫定的合成方法,以L2薄荷醇和乙醛酸为原料,合成L2薄荷醇乙醛酸酯为手性源,经酯化、环合、氯代、缩合、还原5步反应制得目标产物。在乙醛酸2L2薄荷酯(MGH)合成过程中,L2薄荷醇和乙醛酸的最佳摩尔比为3∶1;用双(三氯甲基)碳酸酯代替二甲基亚砜作氯代试剂制备(2R,5S)252(胞嘧啶21′2基)2[1,3]2氧硫杂环戊烷222羧酸2L2薄荷酯(NA),收率为6013%;利用硼氢化钠2甲醇2四氢呋喃体系还原NA,反应4h得到拉米夫定,收率8418%。产品总收率3019%,并通过IR、MS等方法对化合物进行了结构表征。关键词:拉米夫定;抗病毒药;L2薄荷醇;双(三氯甲基)碳酸酯;医药与日化原料中图分类号:TQ21;O62113文献标识码:A文章编号:1003-5214(2010)06-0589-04SynthesisofLamivudineXUFeng2jie,YANGYong2zhong,LIUXiao2min(Xi′anRuilianModernElectronicChemicalsCo.,Ltd.,Xi′an710077,Shaanxi,China)Abstract:Thesyntheticmethodofthetypicalantiviusagentofpyrimidinenucleosidelamivudineisreported.(1R)2(L)2MenthylglyoxylatehydratewassynthesizedfromL2mentholandglyoxylicacidbyafive2stepwayincludingesterification,cyclization,chlorination,condensationandreduction.InthesynthesisprocessofMGH,theperfectmolarratiowasn(L2menthol)∶n(glyoxylicacid)=3∶1.InthesynthesisprocessofNA,triphosgenereplaceddimethylsulfoxideandtheyieldwas6013%.NAwasreducedtolamivudineusingsodiumborohydride2methanol2THFsystem,whichgavethe8418%yield.Thetotalyieldreached3019%andtheobjectiveproductwascharacterizedwithMSandIR.Keywords:lamivudine;antiviraldrug;L2menthol;triphosgene;drugandcosmeticmaterials拉米夫定(Ⅰ),英文名lamivudine,又称32TC,为核苷类逆转录酶抑制剂,是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物,是由加拿大葛兰素威康公司开发的核苷类抗病毒药物,于1995年获美国FDA批准上市。其化学名为(2R2顺式)242氨基212(22羟甲基21,32氧硫杂环戊252基)21H2嘧啶222酮[1]。目前拉米夫定的合成方法分为生物合成法和化学合成法。生物合成法是利用生物酶作催化剂合成拉米夫定[2-3],虽然反应条件比较温和,但是酶的制备处理比较繁琐,最后产品分离纯化工艺繁杂,产品收率较低为18123%。化学合成方法中,以L2古洛糖为原料可以合成拉米夫定,但反应路线太长,难度较大,总收率为20115%[4-5];以溴代二乙氧基乙烷和硫代苯甲酸为原料,经水解、环化、乙酰化、层析去除反式体[6],该方法路线较长,且用层析柱分离,收率较低。王宪登[7]等人以L2薄荷醇为起始原料,在对甲基苯磺酸催化下与L2酒石酸发生酯化反应,总收率2612%,但反应中用到氢化钠极易燃,操作危险性大。作者以L2薄荷醇和乙醛酸为原料,以双(三氯甲基)碳酸酯作为氯代试剂,进行拉米夫定制备工艺条件的研究,总收率达到3019%,产品质量分数9917%,合成路线如下:收稿日期:2009-12-10;定用日期:2010-02-26作者简介:徐凤杰(1981-),女,山东菏泽人,助理工程师,硕士,主要从事化学合成研究,电话E-mail:xufengjie8478@163.com。精细化工FINECHEMICALS·590·第27卷加200mL石油醚和412mL三乙胺混合液,控制温度20～35℃,滴加完毕后继续反应6h,过滤,滤饼用石油醚淋洗后烘干,得到白色粉末7415g,LC