第8章 化学致癌作用 卫生毒理学.pptVIP

化学致癌作用 教学目的与要求 1.掌握： 化学致癌作用的机制 化学致癌物的筛查方法 2.熟悉： 致癌物分类 化学致癌物的多阶段发展理论 DNA修复与致癌过程 某些非突变机制与致癌过程 化学致癌物分类 ■致癌物：（carcinogen） Ⅰ组：确证的人类致癌物:人类流行病+动 物致癌 Ⅱ组：动物致癌物(可能致癌物)：充分的动物实验证据 Ⅲ组：可疑致癌物：动物实验与人类流行病不确证 Ⅳ组：非致癌物：目前无致癌证据 国际癌症研究中心（International agency for research on cancer，IARC）最新公布的对人致癌性总评价表显示，已确证的人类致癌物为108种。 http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php 组1： 108种 （4-Aminobiphenyl，Aristolochic acid 马兜铃酸，Arsenic） 组2A：66种； 组2B：248种 组3： 515种 组4： 1种 （己内酰胺） 致癌物分类（续） ◆按作用机制 诱导突变致癌物：以DNA为作用靶子的致癌物； 非诱导突变致癌物: 不改变DNA碱基序列 ◆按作用模式机制 直接致癌物(direct carcinogens) 间接致癌物(indirect carcinogens) 促癌物（promotor）：如TPA 致癌物的代谢与灭活 化学致癌过程 一个多因素、多基因参与的多阶段过程 致癌的过程大致分为三个阶段： ? 启动(initiation) ? 促进(promotion) ? 进展(progression) 组织细胞的病理改变从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌； 而在体外细胞水平上则要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段。 致癌过程有多种基因参与： 1. 原癌基因：Ras, Myc 2. 肿瘤抑制基因：P53, pRB 3. 凋亡相关基因：Bcl-2 4. DNA修复基因：BRCA1, MSH1, ATM 体细胞突变学说 理论依据： 致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变； 大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性； DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生，如着色性干皮病、毛细血管扩张性共济失调等； 在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性； 肿瘤细胞来源于单细胞克隆； 癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。 什么是癌基因（oncogene）? 非致突变致癌机制： 表观遗传变异 细胞异常增生 免疫抑制 激素调控异常 过氧化酶体增殖剂激活受体 与化学致癌相关的分子事件 基因突变 端粒调控与细胞永生化 细胞增殖 细胞周期调控紊乱 细胞凋亡与肿瘤发生 2. 细胞周期失调  细胞周期关卡(cell cycle check point) 细胞增殖与肿瘤发生 化学毒物致癌性的判别 必须具备两个方面的证据： 1. 人群流行病学调查 要求：不同地点、不同对象、不同的调查方法 2. 动物实验 要求：不同地点、不同动物种属 GLP认证实验室进行 从定性和定量两个方面进行 二、动物长期诱癌试验 ▲ 在判别化学物致癌性方面具有很高价值； ▲ 与人群流行病学研究相比，更适于阐明 致癌机理，研究有关影响因素的作用； ▲ 可严格控制实验条件； ▲ 局限性：结果外推到人存在不肯定性。 三、人群流行病学观察 ▲? 只根据完整的人类流行病学资料即可判别某 种物质是否为人类致癌物。但是这种资料非常难得。 ▲? 缺点：不能做到早期发现、早期治疗 发展趋势：寻找肿瘤发生早期和中期的生物标记（特别是分子生物标记物），应用于分子流行病学调查和危险性评价。 生物标记物（biomarker）: 利用人体内各种生物材料，检查接触毒物（或其代谢产物）的数量；毒物所引起的生物效应；机体对于毒作用反应的能力与水平等称为～。 1．接触标记物 ◆ 外接触：测量人类所接触的各种外环境中（如空气、水、食物和药物等）毒物存在的量。 ◆ 内接触：测量已进入人体毒物（或其代谢产物）的数量。 ◆ 生物有效剂量: (biological effective dose , BED）到达靶器官或靶分子的数量。 2．生物效