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DNA甲基化与癌症 福建医科大学 李丹 DNA甲基化 DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶（DNMTs）将甲基从S-腺苷蛋氨酸转移到胞嘧啶的5位来完成的，参与调控基因的表达和细胞分化的过程，在哺乳动物的发育中有重要的作用。 其特点有： DNA甲基化是重要的表观遗传修饰 主要发生在DNA的CpG岛 通过DNA甲基转移酶（DNMTs）来完成 可分为高甲基化和低甲基化 DNA的高甲基化与低甲基化 高甲基化：意味着基因的沉默 低甲基化：意味着基因的激活 基因突变与DNA甲基化 对不同肿瘤细胞的DNA分析表明，癌变细胞中出现基因突变的概率要远远低于预期，而在转录组范围内检测结肠直肠癌中由启动子高甲基化引起的基因表达抑制，发现高达5% 的已知基因在肿瘤细胞中发生了异常的启动子高甲基化。 因此可以推测，与基因突变相比，DNA甲基化改变在细胞恶变过程中可能发挥了更大的作用。 肿瘤细胞具有以下特征： 1.逃避细胞死亡( resisting cell death ) 2.对生长抑制信号不敏感( evading growth suppressors ) 3.诱导新血管生成( inducing angiogenesis) 4.无限的复制潜能（enabling replicative immortality) 5.组织浸润和转移（activating invasion and metastasis) 6.持续的增殖信号（sustaining proliferative signaling) 近几年的研究发现，特定基因的DNA高甲基化在这些过程中均发挥重要作用 1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制 p53基因是一个重要的抑癌基因，可以促使损伤细胞发生凋亡 1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制 BNIP3，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡 2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制 细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制，其中由pRb 参与的G1 / S 检测点调控尤其重 要。正常情况下： 2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制 DNA甲基化发生时： 3.DNA甲基化与诱导新血管生成机制 新血管的生成是癌症发生中重要的步骤，新血 管生成首先需要金属蛋白酶分解细胞外基质，再通过血管内皮生长因子(VEGF) 来诱导血管生成 4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制 癌细胞无限的复制潜能主要与端粒酶活性的升高有关； 端粒酶可以利用RNA 逆转录DNA，解决DNA 复制时末端缺失的问题； 正常情况下端粒酶只有在受精卵和干细胞中才有活性，而肿瘤细胞大多具有高活性的端粒酶； 端粒酶的重要组成部分—人端粒酶逆转录酶(hTERT) 的活性与端粒酶活性高度相关。 4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制 DNA甲基化发生时： 5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制 组织浸润和转移是细胞恶变的重要特征，近年来这方面的研究进展迅速，细胞骨架的异常调节与肿瘤转移密切相关． 正常情况下，由α-连环蛋白把β-连环蛋白和E-cadherin 固定到胞内肌动蛋白纤维上来加固细胞连接 E-cadherin表达下降是通过启动子区域的甲基化来实现的 氮胞苷( DNA 甲基化酶抑制剂) 可以上调E-cadherin的表达 转移的癌细胞E-cadherin 普遍表达下降 5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制 KiSS-1 是近年发现的一个重要的肿瘤转移抑制基因 5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制 抑癌基因LZTS1 在一项针对乳腺癌的研究中发现，抑癌基因LZTS1 的启动子甲基化所导致的表达下降与乳腺癌的淋巴结转移相关． LZTS1 启动子区甲基化引起的表达下降在前列腺癌、非小细胞型肺癌、胃癌、乳腺癌中都与预后不良相关 5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制 DFNA5 是一个新发现的乳腺癌相关基因 6.DNA甲基化与肿瘤细胞持续的增殖信号的机 制 大部分的癌细胞不需要外界的生长刺激因子的作用就可以完成增殖，原因是细胞内的信号转导通 路发生了变化，导致促增殖因子作用的增强。 SFRPs基因家族编码的蛋白抑制Wnt 通路 6.DNA甲基化与肿瘤细胞持续的增殖信号的机 制 DNA甲基化发生时： 7.microRNA的高甲基化与癌症 microRNA microRNA( miRNA) 是细胞内一种重要的非编码RNA，其功能主要是通过与mRNA 的3UTR 序列互补结合而抑制mRNA 的翻译。 miRNA 在调节细胞内的蛋白质表达水平过程中发挥重要的作用 7.microRNA的高甲基化与癌症 已发现