治疗抑郁症药物临床评价的考虑要点.docx

发布日期栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 治疗抑郁症药物临床评价的考虑要点 作者 杨焕 郑冬瑞 赵德恒 杨志敏 部门 化药临床一部 正文内容 抑郁症(depression)是一种最常见的心境障碍，表现为单次或反复发作，病程迁延。终身患病率大约为15%，在女性中可能高达25%。约3/4的患者有终生复发的风险，发作间歇期有不同程度的残留症状。其主要临床特征为显著而持久的心境低落，可伴有焦虑和运动性激越，严重者可出现精神病性症状、木僵、自杀行为等。因此抑郁症可引起明显的心理社会功能障碍和个体精神高度紧张,其发病率和死亡率均高（自杀风险相当大）。它有慢性化趋势，其复燃（relapse）和复发（recurrence）很常见。 欧洲药品监督管理局人用药品委员会（EMA）曾于2002年发布了治疗抑郁症药物临床试验的指导原则，并于2011年11月进行了更新。参考更新的指导原则,结合国情，在与相关领域的临床专家和统计学专家进行充分讨论后，提出治疗抑郁症药物临床试验评价中的考虑要点。 治疗抑郁症药物的临床试验除了要遵循药物临床试验的一般规律以外，还要考虑到疾病和药物自身所具有的特点及其对临床试验的影响。因此，还应同时参考SFDA发布的临床相关指导原则和ICH指导原则。 本部分概括了治疗抑郁症药物进行关键性临床研究（主要是确证性临床试验）时评价有效性和安全性的重点考虑内容，包括人群诊断标准、复燃和复发、对照药物选择、疗效评价方法、短期和长期试验疗效评价和安全性评价等方面。为注册申请人研发创新药物提供参考。 1.有效性评价 临床痊愈是抑郁症的治疗目标，但这是一个比较高的治疗目标，在临床试验中，治疗抑郁症药物的有效性评价包括有效率、缓解率和复发率（预防复发）。 有效(response)是指抑郁症状减轻，以主要疗效指标改善50%来衡量，对于抑郁症，常用量表的减分率达到50%被认为是有临床意义的疗效。如果使用其他有效定义，必须在试验方案中阐明这些定义的合理性。 缓解(remission)是指治疗后抑郁症状完全消失或仅有很少残留；临床试验方案必须根据经过验证的评分量表事先设定缓解的分值界定，如以HAMD17≤7或MARDS≤12来衡量，要论证和阐明此界定的合理性。 复燃是指发作缓解期内再次出现的抑郁症状和/或体征，被视作是最近一次发作的一部分；复发是指患者在临床痊愈后抑郁症状再次出现，被视作是新的一次发作的开始。 应对试验结果分析是否具备临床意义和达到统计学显著性。当发现效应在统计学上有显著意义，提示有明显疗效但所采用的分析方法不敏感时，该效应必须根据试验目的从临床角度进行阐述和分析，具有临床意义的疗效是进行获益/风险评价的主要依据。由于治疗抑郁症药物临床试验结果的不稳定性（高失败率），EMA建议注册应该进行至少两项关键性临床试验。在最终获益-风险评价时应考虑对整体研发计划中的全部研究数据进行审核（包括该适应症中的阴性试验结果）。 1.1 疗效评价方法（工具的选择） 治疗抑郁症的疗效应当使用评定量表进行评价。应当通过检测评定量表的质量指标（信度、效度）来证明所选量表的合理性，应该熟知变化的灵敏度。需要有专门的评定工具来评价改善情况。 在选择有效性评价的工具时，应选择经过验证、有良好信度和效度的评估量表，以利于真实可靠地解释结果。 用作评定症状好转的主要疗效终点的量表包括评价抑郁症的汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD17）和蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评分量表（MADRS）。临床试验方案设计应事先说明使用哪种量表作为主要疗效指标。 此外，根据需要，还可使用总体评价（如临床总体印象评价量表，CGI）等作为次要终点进行评价，评估试验药物对疾病其他方面的作用。 1.2 短期试验的疗效 为了确定临床有效剂量范围的下限以及最佳剂量，须使用至少3种不同剂量的试验药物进行固定剂量的平行、对照试验。通常还需要增加与安慰剂组和阳性对照组的研究。 新药注册资料中应包括安慰剂和阳性药物（一般为公认的标准治疗药物）平行对照的试验。如研究假设为试验药非劣效于阳性药，则关键的III期临床试验应采用3臂（3-arm)或多组平行设计，因为此设计可进行内部验证，有助于解决灵敏度的问题。试验结果应保证优于安慰剂或阳性对照药，或证明试验药物与公认的标准抗抑郁药物相比的获益和风险至少相似（当两者均优于安慰剂时）。 短期试验的持续时间通常需要6周（如果能明确区别阳性药与安慰剂至少需要4周，某些试验的持续时间达到8周），经过规范的治疗，患者症状明显缓解。好转以基线与治疗后体征和/或症状评分间的差值（变化值或变化率）表示，也可以用有效者的比例（有效率）表示。 1.3 长期试验的疗效 由于抑郁症的疾病特点，必须进行足够长时间的双盲试验，以证明对急性期疗效能够持续至一次抑郁发作的