9-第十九章缓控释制剂.pptVIP

第十九章 缓控迟释制剂 第一节 概述 剂型发展分为四个阶段： 普通制剂 提高药物稳定性、促进溶出、改善制剂色香味形 缓释制剂、肠溶制剂 药物传递系统 控释制剂 基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统 根据药物传递系统的作用特点，可分为以下几种类型： 速度控制型给药系统 控制药物的释放速度 方向控制型给药系统 控制药物在体内特定的部位释放 应答式给药系统 根据生理或病理需要而定量释放药物的系统。 第二节 缓、控释给药系统 缓释制剂系指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有效血药浓度的制剂。 释药情况一般符合 一级或Higuchi 动力学方程。 控释制剂系指药物能按预先定好的程序缓慢地恒速或接近速度释放的制剂。释药情况一般符合 零级动力学方程，释药速度仅受制剂本身设计控制，不受外界条件影响。 缓控释制剂的特点: ①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 ②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生。 ③缓控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 ④按要求定时、定位释放，可适合疾病的治疗。 缓控释制剂的不足 ①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 ②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； ③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 一、设计原则 1.理化因素 （1）剂量大小 口服给药系统的剂量大小有一个上限。一般 0.5-1.0g 单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）等。 （2）pKa、解离度和水溶性 药物吸收，首先需溶出，只有在溶解状态的药物才能吸收。 解离型水溶性大，非解离型脂溶性大。 溶解度小的药物本身具有内在的缓释作用。 （3）分配系数 药物口服后进入胃肠道后，必须穿过各种生物膜（脂质膜）才有可能在机体的其他部位产生治疗作用。 脂溶性大的药物，与膜产生强的结合力，不能进入血液循环中。 脂溶性小的药物，透过膜困难，生物利用度差。 （4）稳定性 受酸和碱的水解和酶降解作用。 （1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。 （二）设计要求 缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2－8h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。 2.生物利用度（bioavailability) 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%~120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。 3.峰浓度与谷浓度之比 缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。 二、缓释、控释制剂的辅料 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增稠剂等。 1.骨架型阻滞材料有： ①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 ②不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。 ③生物降解骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。 2.缓释包衣材料 ①不溶性高分子材料 如乙基纤维素 ②肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。 （一）溶出机制 溶