生物检定的作用.PPT

四、异常毒性(abnormal toxicity) 异常毒性是检查药品在生产制造、制剂过程中外来引入的异物或药物降解产生的不正常毒性反应, 与生产工艺水平有关, 而不是检查药物本身毒性。 异常毒性限值剂量的设置一般低于药物最低致死量（LD5），在药物本身的安全剂量范围内。 问题：限值定过大（＜LD50） 概念混淆，国内大多数生化药注射用或注射液标准中都有异常毒性检查 , 有些品种易忽略不是考察药品本身毒性这一特性 , 应予以纠正。 ChP2005中概念混淆的品种 例如右旋糖酐铁注射液 异常毒性检查: 每只小鼠静脉注射5mg(Fe) , 5日内死亡数10只中不得过3只； 这实际上是考察药品本身(游离铁有毒)的毒性，而不应称为异常毒性。 BP2007 称该项为不当毒性(undue toxicity ) USP29 称该项为急毒(Acute toxicity ) 中、英两国药典异常毒性检查法比较 ChP2005 药品 BP2007 药品 ChP2005 生物制品 BP2007 生物制品 动物 5只小鼠 5只小鼠 5只小鼠 5只小鼠 动物体重 17～20 g 17～22 g 17～20 g 17～20 g 静脉给药速度 4～5秒 15～30秒 4～5秒 4～5秒 给药途径 静脉、腹腔、皮下、口服 静脉 腹腔注射 腹腔注射 观察时间 48h 24h 7d 7d 结果判断 不得有死亡 不得有死亡 健存、无异常、体重增加 不得有一只死亡或不健康 给药途径、静脉给药速度 静脉注射速度 iv过快，小鼠心脏压力骤增，也是造成死亡原因之一，因此应缓慢注射。 给药途径 异常毒性检查针对多为注射用或注射液，一般动物试验给药途径应与临床给药途径一致，因此不应设定口服给药途径；皮下注射给药吸收速度慢、差异较静脉注射大；即使临床为非注射给药，也应iv，以便更易于发现毒物的混入；iv给药线性关系好、斜率大是较常用的给药途径。 药典中异常毒性检查法仅ChP和BP有收载 BP2007异常毒性检查 4个生化药：抑肽酶、抑肽酶浓缩液、盐酸鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白 7个抗菌素品种作该项检查 其余30多品种为抗血清、疫苗等生物制品 ChP 2005版二部已有42个品种（组份和杂质明确）删除了异常毒性 但目前我国大多数生化药物注射用或注射液标准中都有异常毒性检查 USP29 安全(Safety) 检查急毒(Acute toxicity ) USP29版安全(Safety) 检查和急毒(Acute toxicity ) 与异常毒性大致相同，限度稍宽（允许1-2只死亡） 安全(Safety) 检查 收载3个生化药：右旋糖酐40、右旋糖酐70、HMG（HMG：5只小鼠18-22g，iv 1.0ml,观察48h,1-2只死亡，10只重试）。 其余10多种为疫苗、生物技术产品等生物制品 急毒(Acute toxicity )收载2个生化药HCG和右旋糖酐铁（ HCG:5只小鼠18-22g，iv 0.5ml,观察48h, 1-2只有毒性症状或死亡，10只重试） 有关异常毒性检查的争议 国外文献认为它缺乏专属性和科学性，当初是在没有实施GMP的情况下，为以防万一而设 其结果各实验室间差异极大，与产品质量、添加物、所用动物都毫无关联，不足以反映产品质量，不易与药品本身引起的毒性反应相区别 对动物福利、3R、现在已实施GMP等因素的考虑 微量杂质或毒物的混入，已可用理化分析方法定量测定 欧洲各国药厂和检验部门检查异常毒性从未不合格，因此重点应放在考察生产过程，尤其新建厂对每一生产步骤监控直到正常生产 结论：不应再在终产品质量标准中设定异常毒性检查项，异常毒性检查应当取消 我国大多数生化药物注射用或注射液标准中都有异常毒性检查 国情不同，虽然实施GMP但仍有漏洞 （由于我国生化药物多为多组分来源复杂和工艺过程的变化使生化药注射剂有可能污染剧毒物质和成分，从而引起急性毒性反应。因此，目前对生化药注射剂设异常毒性检查项目是必要的，以后真正实施GMP ，才可考虑取消） 药典会有关高风险品种（多组分生化药）注射剂质量标准提高，增加安全性检查项目 某些生化药物过去没有该项的反而增加异常毒性检查 五、降压物质（depressor substances） 我国一些脏器提取生化药物静脉注射剂进行该检查 定义 降压物质检查是确定供试品对麻醉猫能否引起血压下降及与组胺对照品比较其下降程度 ChP和BP收载降压物质检查 BP2007附录有降压物质检查和组胺检查法 具体品种都没有 ChP过去减少，ChP2005版二部已有30个品种删除（组份和杂质明确） 降压物质检查存在的问题 猫给药途径 静脉推注，使组织胺样物质产生急性降压；而临床给药为