恶性肿瘤新生血管研究进展研究.pdf

恶性肿瘤新生血管研究进展 陈信义1徐力2张燕明1孙韬1 (1、北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科，2、南京中医药大学科研处) 摘 要：原发和转移性肿瘤持续生长的先决条件是肿瘤本身能诱导新的血管生成．因此，把肿瘤新 生血管作为靶点破坏，以导致肿瘤细胞死亡来治疗肿瘤和抗转移已成为近年来基础与临床研究的热点。 定点清除肿瘤新生血管作为一种崭新的抗癌战略，是通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通 道以发挥抗癌效应，其研究成果对拓展恶性肿瘤治疗途径具有极为重要的理论与临床价值。同时，本文 还对中草药抗肿瘤新生血管形成研究动态进行了分析． 关键词：恶性肿瘤肿瘤血管生成 肿瘤血管生成抑制剂 中草药 Stewart报道，预计到2020年全球肿瘤发 据WHO国际肿瘤研究理事会(IARC)负责人Dr．Bernard 病率将上升50％。每年将有1500万肿瘤患者。由于卫生知识普及程度以及诊断技术等因素，一些发展中 国家肿瘤初诊时80％己属于中晚期，常需要采用包括化疗、放疗、生物免疫治疗以及其他能够使用的各种 措施综合运用，以设法提高患者生活质量、延长生存期。在这些综合治疗措施中，抗肿瘤血管生成治疗 近年来倍受研究者重视。与其他疗法相比，抗肿瘤血管生成治疗更具有靶向性，且禁忌症少，不良反应 低。因而，具有潜在的理论探讨价值和临床应用前景。 一、肿瘤生物学特性研究 出了肿瘤生长和转移依赖姐管生成，阻断血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略这一学说，主要内容包括： ①大部分实体瘤可长期处于无血管生成的休眠(dormant)状态，在无血管状态下，肿瘤依靠简单被动扩 angiogenesisfactor，TAF)能 成新血管并进入肿瘤组织。③肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子(tumor 触发肿瘤血管生成。④通过抑制TAF产生或直接针对新生血管的内皮细胞等策略阻断血管生成，有可能 抑制肿瘤生长。⑤抗血管生成只能使肿瘤停止生长或缩小至直径为l～2毫米的无血管状态，而并非能彻 底根除全部肿瘤细胞。1976年Gullion的工作显示，癌前组织细胞在演变成癌细胞过程中获得了血管生 长因子(basicfibroblastgrowth molecules) 对肿瘤血管生成机制进行了深入研究，数十种内源性血管生成激活因子(pro-angiogenic 193 和血管生成抑制因子(anti—angiogenicmolecules)已被分离与鉴定，二者平衡状态所决定的“血管生 成开关”(angiogenicswitch)系统已被广泛接受。因此，依据肿瘤生长与转移有赖于血管生成这一现 象，针对肿瘤血管生成分子机制所设计抗血管生成治疗策略，已成为目前肿瘤治疗热点研究领域，许多 血管生成抑制剂也相继进入临床试验Ⅲ。 肿瘤血管在细胞组成、组织结构及功能特点上与正常血管有明显差异。如肿瘤血管缺乏完整血管的周边 细胞，使其对氧浓度或激素浓度改变的承受力降低；血管壁并非由单一的内皮细胞层构成，单纯肿瘤细胞或 肿瘤细胞与内皮细胞之间均可形成血管壁内层细胞，形成马赛克样血管。与正常血管相比，肿瘤血管表现为 高度无序、迂曲、膨胀、粗细不匀、分支过多等。这种分布状态可导致血流紊乱、缺氧及酸性物质堆积区形 成。肿瘤血管超微结构同正常血管也有差别，其管壁细胞间隙增宽，有很多开口，缺乏管内支持结构，且基 底膜断裂或缺失。此外，肿瘤血管内皮细胞表现为形态异常、重叠生长、突入管腔等，这些改变导致肿瘤血 管泄漏增加。肿瘤内缺乏正常的淋巴管结构，外渗液体的回流受阻，使组织间隙压力过高。研究表明，抑制 正常组织血管生成的调控机制并不能控制肿瘤血管生成。肿瘤新生血管缺乏神经支配和对血管活性物质反应 的结构基础，在形成后不再进一步分化为相应的动、静脉，也无平滑肌成分，不具有收缩功能。与静．I}=的血 v B。等分子表达上调。Croix等人用基因表达系列分析方法证实了肿瘤血管内皮细胞与非肿瘤血管内皮细胞的 基因表