“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物PPT.ppt

肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物 黄建瑾 李军 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科 21 2 肿瘤血管靶向治疗的优势 血管依赖性是实体肿瘤的共性 广谱 血管内皮细胞分子表型有别于正常 靶向 血管内皮细胞基因组稳定 不易耐药 21 3 两种截然不同的血管靶向治疗模式 抑制肿瘤新生血管形成 阻断已形成的肿瘤血管 恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787. 21 4 新生血管抑制剂（Angiogenesis inhibitors, AIs） 单克隆抗体： 贝伐单抗 小分子酪氨酸激酶抑制剂 索拉非尼 舒尼替尼 21 5 特点 适用于高度新生血管生成倾向 需长期用药 对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用 新生血管抑制剂（AIs） 21 8 血管阻断剂（Vascular disrupting agents, VDAs） 单克隆抗体： 3G4抗体Tarvacin 小分子血管阻断剂 微管解聚物 黄酮类 DMXAA CA4P CA1P AVE8062 ZD6126… 21 9 血管阻断剂（VDAs） 特点 适用于体积较大的肿瘤 间断用药 作用于肿瘤中心区域，周边残留环状肿瘤细胞 21 10 血管阻断剂（VDAs） 恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787. OXi-4503（CA4P第二代衍生物）治疗后肿瘤中心出现坏死 21 11 血管阻断剂（VDAs） 恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787. OXi-4503（CA4P第二代衍生物）治疗后血流灌注局限于肿瘤周边 21 12 小分子VDAs---微管解聚物 微管解聚物 微管蛋白β亚基的秋水仙碱结合位点 微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离 细胞骨架破坏，形态改变 基底膜暴露，微血管血栓形成、 血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高 21 13 小分子VDAs---微管解聚物 肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版. 21 14 小分子VDAs---微管解聚物 CA4P破坏人脐静脉内皮细胞微管骨架并导致细胞形态发生变化。 A是CA4P作用前，B是CA4P作用后。以抗微管蛋白β亚基抗体进行免疫染色。 Blood 2002,99:2060-2069. 21 15 小分子VDAs---微管解聚物 考布他汀A4（Combretastatin A4 phosphate, CA4P） CA4由南非的Combretum caffrum的树皮中分离。 Chinese chemical letters 2006,17(1):23-26. 21 16 小分子VDAs---微管解聚物 100mg/kg的CA4P对大鼠P22肉瘤和正常组织血流的影响。Cancer Res 1999,59:1626-1634. 21 17 小分子VDAs---微管解聚物 抗瘤谱 结肠癌 非小细胞肺癌 非霍奇金淋巴瘤 卡波氏肉瘤…… 脉络膜新生血管疾病 血管靶向性 √ 肿瘤靶向性× 21 18 小分子VDAs---微管解聚物 Ⅰ期临床试验 作者 例数 给药方案 剂量范围 疗效 剂量限制毒性 Rustin 34 d1,8,15 q4w 5~114mg/m2 PR 1 放疗后肠缺血、肿瘤痛、迷走神经性晕厥、运动神经病、可逆性共济失调 、心肌缺血和呼吸困难 Stevenson 37 d1-5 q3w 6~75mg/m2 PR 1 SD 14 Dowlati 25 d1 q3w 18~90mg/m2 CR 1 21 19 小分子VDAs---微管解聚物 Ⅰ期临床试验 2007年