第六章+抗体工程制药.ppt

抗体工程制药 生物技术制药教研室 蔡琳 Cailin33@126.com 抗体工程制药 概述 单克隆抗体及其制备 基因工程抗体 多功能抗体 噬菌体抗体工程 抗体诊断试剂 抗体治疗药物 概 述 概 述 抗体的产生 IgG的结构 抗原抗体反应 抗体的应用 抗体制药的发展历史 抗体制药的现状 （5）抗体制药发展历史 1890年发现白喉抗毒素，建立了血清疗法，开抗体制药之先河(马血清多克隆抗体）。 1937年用电泳法将血清分为白蛋白、甲种、乙种、丙种球蛋白，并证明抗体活性主要存在于丙种球蛋白组分。 1975年首次利用B淋巴细胞杂交瘤技术制备出 McAb. 在临床上主要用于诊断和治疗。 1986年第一个治疗用单抗OKT3上市 McAb 在免疫导向疗法中存在的问题： A、McAb均是鼠源性抗体，可产生人抗鼠抗体（HAMA），加速了排斥反应，在人体内的半衰期只有5-6h，难以维持有效药物作用靶组织时间； B、完整的抗体分子的相对分子质量过大，难以穿透实体肿瘤组织，达不到有效的治疗浓度。 需要解决的问题： A、降低McAb的免疫源性； B、降低McAb的相对分子质量。 解决问题的方法或途径—基因工程技术 1984年报道了人—鼠嵌合抗体，之后制备出了改型抗体、单链抗体、单域抗体、最小识别单位等多种类型，基本上消除了抗体的鼠源性（免疫源性），相对分子质量只有完整抗体分子的1/80-1/3。 基因工程包括以下内容 基因克隆技术将全套抗体Ｈ链和Ｌ链Ｖ区基因克隆出来，进行原核表达，筛选特异性的基因 噬菌体抗体库技术 含人免疫球蛋白的转基因小鼠 （6）抗体制药的现状 1986年，美FDA批准上市了第一个用于治疗移植物抗宿主病（GVHD）抗体药物　Orthoclone OKT3，翻开了生物医药历史崭新的一页 8年后，FDA批准了第二个抗体药物上市。21世纪后，抗体药物研发上市速度加快，目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中20多个已经上市，超过500种处于临床前研究阶段。 1996年开始进入快速发展的轨道。 2002年治疗类风湿关节炎的完全人源化单抗humira批准上市，这是抗体药物发展具有里程碑意义大事。 至06年底，全世界共有21个治疗用抗体药物批准上市，其中美国18个(包括9个被欧盟批准的），中国2个，日本1个。 2004年，约占全球药物市场份额的2％ 2006年，单抗药物的联合销售额为200亿美元。 2006-2012年间的年销售额增长率将为14%。而同一时期，小分子药物增长率预计仅为0.6%。单克隆抗体药成为增长最快的药物 现在有5大单抗药物占据了80%的市场份额，其中Roche和Geneteck联合开发上市的单抗药物：Avastin、Herceptin和Rituxan；另外还有雅培公司的Humira和强生公司的Remicade。 抗体药物的价格昂贵，治疗乳腺癌的Herceptin，250mg／支(15000元／支，一个疗程8支)，治疗淋巴瘤的Rituxan，400mg／支(21000元／支，一个疗程４支)。 全世界正在研制的生物技术药品，25%为各类单克隆抗体。抗体市场快速增长的主要推动：一、销售持续攀升；二、新品种不断上市；三、研发方面的重金投入。 大型医药公司还会通过收购来获得对抗体新药的控制权。如最近美国强生公司收购了抗体药物研发的领头羊Centocor公司。 （6）抗体制药－国内市场 1.利妥昔单抗销售额领先 国内市场上主要有的利妥昔和抗Tac单抗（2001) 、鼠抗人T淋巴细胞CD3单抗(2002)、群司珠和巴利昔单抗(2003)。 2.广州地区销量最大 广州是最大的抗体药物市场，占有总市场份额的30％，其次是北京和上海。 3.罗氏产品占绝对优势 上海罗氏制药操控着整个国内抗体药物市场。巴利昔单抗是北京诺华的独家产品 鼠抗人CD3单抗是唯一国产品种，国内企业生产的该产品在整个抗体药物市场所占的份额不足1％。 抗CD3单抗企业份额：武汉生物制品所54.6％、北京费森尤斯医药公司44.9％、武汉生化制药厂0.5％。 （6）抗体制药－国内生产研究现状 SFDA到目前为止共批准了11个抗体药物上市，5个是进口产品，6个是在我国研发的，其中4个是国家生物制品I类新药，均为抗癌药物。此外，还有一些仿制产品处于3期临床阶段。已批准的诊断性单抗有31个 国内形成了三个抗体药物的中试及产业化基地。北京基地以百泰生物药业为主；上海基地以上海中信国健药业为主；西安基地由第四军医大学和成都华神集团合作形成。 泰欣生(尼妥珠单抗,Nimotuzumab，百泰药业)：重组人源化抗人表皮因子受体(EGFR)单克隆抗体注射液，2008年6月上市，人源化程度95%，是世界上第三个用于治疗实体瘤的单克