专家观点胶质瘤的免疫治疗－现实与梦想-医默相通.PDFVIP

专家观点：胶质瘤的免疫治疗－现实与梦想 2016-06-30 本期专家 中国医科大学附属第一医院 神经外科 吴安华 胶质瘤免疫治疗可行吗？ 尽管神经外科学及神经影像学技术不断发展，胶质瘤患者的预后仍没有大的改善，这可能与 胶质瘤自身的侵袭性及中枢神经系统特殊的病理生理学特点相关。因此，我们亟需发展一种 有效且特异的治疗模式，进一步清除术后残余的浸润肿瘤细胞，以提高患者生存率、改善预 后。免疫疗法可以通过激发自身免疫系统来定位和杀灭胶质瘤细胞，因此可能是一种比较理 想的治疗策略。 中枢神经系统由于缺乏淋巴系统以及存在血脑屏障，通常被认为是免疫豁免器官，然而越来 越多的证据表明免疫细胞可以穿越血脑屏障。例如，激活的 T 淋巴细胞通过表达特异性粘 附分子穿过血脑屏障进入中枢神经系统。另外也有很多证据显示在胶质瘤患者体内存在自发 的抗肿瘤免疫反应，例如，在手术切除的胶质瘤标本中我们可以看到各种不同程度的 T 淋 巴细胞浸润，且淋巴细胞的浸润状态与胶质瘤患者预后相关。另外也有人证实在胶质母细胞 瘤患者外周血中存在胶质瘤特异性 CD8+ T 淋巴细胞，这些证据的存在表明胶质瘤具备一 定的免疫原性。 除此之外，我们在动物模型中证实免疫治疗对于胶质瘤有效，免疫因素(包括过敏和病毒感 染等因素)与胶质瘤的发生相关。目前大多数的研究者均认为肿瘤免疫疗效与效应 T 淋巴细 胞的激活相关，但在我们所建立的免疫疗法中，CD4+辅助 T 淋巴细胞起关键作用，CD8 ＋效应 T 淋巴细胞虽然也起作用，但作用有限。同时我们还证实免疫调控因素如热休克蛋 白、血清白蛋白、NFAT1、SATB1、STAT5、TLR9 等与胶质瘤进展和预后密切相关，并发 现了一种可以预测特定亚型胶质瘤患者预后的 miRNA 组合，此 miRNA 组合提示免疫因 素对胶质瘤预后起重要作用。 目前脑肿瘤研究迫在眉睫的问题是明确免疫疗法是否有助于控制胶质瘤的进展。我们通过研 究来自 CGGA 数据库的 297 个脑瘤患者组织样本，依据恶性胶质瘤免疫状态建立了一套风 险评分体系，用于判断胶质母细胞瘤病人预后，并在 TCGA 数据库中得到了验证。此种评 分方法不仅可以预测病人存活时间，还可以用于指导相关的免疫治疗。更重要的是，此项研 究提示调控局部免疫反应可能成为有效的胶质瘤治疗方式，进一步证实恰当的免疫治疗不仅 有希望显著延长胶质瘤患者的生存时间，在将来甚至可以治愈胶质瘤。此研究结果发表在 Neurolgy 杂志上(影响因子 8.3) ，受到 Neurology 杂志 reviewer 的高度评价，被 Neurology 杂志选为焦点文章，并为此文章配发述评文章，进行新闻发布。美国神经病学 学会会员，罗切斯特大学医学中心的 Rifaat Bashir 博士和 Nimish Mohile 博士在 “Neurology”杂志的述评文章中写道 “考虑到胶质母细胞瘤的高度恶性表现，免疫治疗 能否有效抑制此种肿瘤是当今研究的热点之一。生物信息学和统计学模型能够帮助人们在大 样本病例中研究复杂的生物学问题及遗传学问题。此项研究使我们更好的了解胶质瘤内部免 疫状态在疾病发生发展中的作用，证实了免疫因素在胶质瘤预后中的重要作用，说明恰当的 免疫治疗可以增强免疫系统抵抗肿瘤的战斗力。改变肿瘤的免疫微环境可能成为一种极具潜 力的治疗策略，而此项研究所提及的 8 个基因可能成为有效的治疗靶点。” 胶质瘤免疫治疗的分类 随着人们对免疫学认识的逐渐加深，越来越多的免疫治疗策略问世。根据免疫系统的防御特 点，我们将目前胶质瘤的免疫治疗策略归纳如下： 一、抗体或配体介导的免疫治疗 胶质瘤特异性表面抗原可以作为免疫治疗的候选靶点。由于抗体或配体能够与细胞表面抗原 特异性结合，因此可以作为免疫治疗的有利工具。部分抗体可以用来直接抑制胶质瘤细胞生 长，例如抗 EGFRvⅢ抗体。有研究者证实抗 EGFRvⅢ单抗 mAb 806 可以显著抑制 EGFRv Ⅲ转染的 U87 异体移植瘤的生长，而且这种抑制表现为剂量依赖关系，当与其他抗 EGFR 抗体(mAb 528)