[医学]2012-肿瘤遗传6选修.ppt

肿瘤：由一群生长失去正常调控的细胞所形 成的新生物。 肿瘤遗传学 应用遗传学的基本原理和方法，从遗传学的不同角度探讨肿瘤发生、发展与遗传关系的一门学科。 视网膜母细胞瘤 （RB） 杂合性丢失 当等位基因处于杂合时，会出现丢失或突变另一个基因的趋势，称为杂合性丢失（LOH）。 （二）肾母细胞瘤（ Wilms瘤，WT) 第四节 染色体异常与肿瘤 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因  ——Boveri 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖形成克隆 同一突变细胞 由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。 克隆演化 主导克隆 --- 干系---众数（指干系的染色体 数目为众数） 非主导克隆 --- 旁系 1、细胞癌基因的特点: （1）广泛存在于生物界中； （2）基因序列高度保守； （3）它的作用通过其产物蛋白质来体现； （4）它与细胞生长，增殖，分化有关， 并受到精细和严格的控制。被激活后， 可导致细胞癌变。 2、细胞癌基因的分类及其产物 按其表达蛋白的功能分为： sis家族 ------ 生长因子类 src家族 ----- 蛋白激酶类 ras家族 ----- 信息传递蛋白类 myc、 myb家族-----核内转录因子类 ◆野生型p53基因称为抑癌基因 , 正常p53的生 物功能好似“分子警察” : ◆ G1期检查DNA损伤点，监视细胞基因组的完整性。如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的DNA修复时间。如果修复失败，P53蛋白则引发细胞程序性死亡，阻止具有基因损伤,可能诱发细胞癌变的产生。 常见的抑癌基因 小 结 癌基因可分为病毒癌基因和细胞癌基因。 正常的细胞癌基因为生命活动所必需。 当细胞癌基因被激活，可导致细胞恶变 形成肿瘤。 癌基因的异常表达 癌基因突变 癌基因低甲基化 癌基因扩增 染色体易位(基因重排，融合基因) 抑癌基因失活 抑癌基因缺失 抑癌基因高甲基化 二、肿瘤抑制基因（抑癌基因或抗癌基因） 抑癌基因：是一类存在于正常细胞中，能抑制肿 瘤形成的基因。 ■ 功能是抑制细胞的生长、增殖和癌基因的激活； 促进细胞的分化；诱导细胞的凋亡。 此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转化， 导致肿瘤发生。 表达产物：跨膜受体、胞质调节因子、转录因子、 细胞周期因子等 1. 抑癌基因的发现 1971 Harris发现 ①小鼠恶性肿瘤细胞 正常小鼠细胞 不形成肿瘤 融合杂种细胞 杂种细胞染色体丢失 出现肿瘤特征 ②人宫颈癌Hela细胞株 正常成纤维细胞 融合杂种细胞 抑制癌的发生 正常基因组有抑制肿瘤形成的基因 2. 已认识的抑癌基因和其功能 1）视网膜母细胞癌基因（RB) 患者都有13号染色体大小不等的缺失，重叠部分为13q14 细胞水平： 分子水平： 1983 Cavanee用13q12-q14 p7F12作为探针与MSPI的酶切片段进行杂交电泳，发现4.3kb杂合性、酯酶D基因缺失，推测RB在ESD附近 1986年 完成RB基因的测序 1988 RB基因 逆转录病毒为载体 导入视网膜母系胞瘤细胞系中 抑制肿瘤 证明抑癌基因作用 长200kb,27个外显子，mRNA长4.7kb，928个氨基酸 分子量为110kD RB基因功能： RB蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子E2F相结合，使细胞停止转录，细胞不能通过G1其控制点(R点 )，不进S期，不增殖。另一方面， RB蛋白质与DNA结合后直接抑制了细胞癌基因C-MYC的表达，从而影响DNA的复制。调节细胞周期，抑制细胞增殖。 RB基因： 30%的视网膜母细胞瘤中涉及Rb基因的缺失。也发现Rb基因的剪接错误、点突变及启动子的缺失。 Rb基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞瘤，而且还见于骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤中。 1979年发现, 定位于17p13.1，长约20kb, 含11个外显子，转录2.8kb的mRNA，编码393个氨基酸，53kD的磷酸化的蛋