长链非编码rnamalat 在泌尿系肿瘤中的研究进展 国家级大学生.docVIP

长链非编码MALAT-1与泌尿系肿瘤关系的研究进展 兰州大学 郭少君，田跃军 兰州大学第二临床医学院，甘肃兰州730030；2.兰州大学第二医院泌尿外科研究所，甘肃兰州730030） （现代泌尿外科杂志 2017年1月） 指导教师田俊强 副教授 主任医师 摘要：肺腺癌转移转录本1（MALAT-1）是一种长度约8000核苷酸，缺乏开放的阅读框架，无蛋白编码功能的LncRNA分子。MALAT-1可改变SR蛋白分布发挥选择性剪切作用；可通过Pc2和Sp1蛋白在转录和转录后水平参与基因的表达调控；可参与Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等分子信号转导通路；可调节MYB相关蛋白B（B-MYB）和异质核糖核蛋白c（hnRNPC）等分子蛋白而影响细胞周期。近来研究结果也证实MALAT-1作为一个促癌基因，与泌尿系肿瘤的发生、发展密切相关。本文着重论述MALAT-1与泌尿系肿瘤的关系，希望为其早期诊断和治疗提供一个新靶点。 关键词：长链非编码RNAs；MALAT-1；泌尿系肿瘤；癌基因 泌尿系肿瘤可发生于泌尿系统任何部位，具有多源性和多发性的特性，其中大部分为膀胱癌、肾癌、前列腺癌。在我国，随着人们生活水平的提高，近年来泌尿系肿瘤的发病率和死亡率呈增长趋势，严重威胁着人们的健康。手术等传统疗法对泌尿系恶性肿瘤的治疗效果不佳，探索出一种新型的治疗方法对于泌尿系肿瘤的治疗尤为重要，研究发现肺腺癌转移转录本 1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript-1，MALAT-1）在序列上存在着进化保守性，且种属间具有高度同源的序列，预示着其与泌尿系肿瘤以及多种肿瘤的发生发展密切相关[1]，所以MALAT-1有望成为泌尿系肿瘤诊断的标志物和治疗靶点。 MALAT-1的结构特点 LncRNA是一组内源性、长度大于200nt 的非编码RNA分子，不具有蛋白编码功能，可在转录水平、转录后水平、表观遗传学等方面参与基因表达的调控，从而在细胞的增殖、侵袭、转移、凋亡等过程中发挥重要作用[2]。MALAT-1作为LncRNA家族成员之一，最初是在研究人非小细胞肺癌中通过消减杂交法筛选出来的[3]。MALAT-1定位于人染色体11q13.1上，在哺乳动物中高度保守。初生的转录产物MALAT-1转录本可通过3 端加工机制产生两条非编码RNA，这一过程主要由内源性的核糖核酸酶RNase P和RNaseZ完成。RNase P首先结合转录本3端附近的“三螺旋”结构，剪切后释放出大小约6.7kd的MALAT-1和一条短RNA。RNase Z再次与短RNA结合剪切，并经CCA添加酶修饰后形成约61 nt的高度保守的tRNA样转录本，称为mascRNA（MALAT-1-associated small cytoplasmic RNA），最后定位于细胞质[4-5]。MALAT-1为使自身免遭降解，于3端构成了“三螺旋”结构，这在一定程度取代了多聚腺苷酸[poly(A)]，也是MALAT-1不同于其他LncRNA被快速分解或以低水平表达的原因[6]。 二、MALAT1的作用机制 （一）MALAT-1的选择性剪切 核散斑（nuclear speckles）区是一种模式核细胞的亚核结构，没有包膜包裹，含前体mRNA （pre-mRNA）剪接和加工因子，能够为剪切和转录因子提供装配、修饰及储存的空间，以激活转录位点或参与前RNA (国家级大学生创新创业训练计划支持项目（201610730172） 作者简介：郭少君（1993-）、女，湖北荆门人，临床专业，2012级本科在读。 的加工处理。MALAT-1基因和SR蛋白特异性定位于核散斑区[7]。SR蛋白是剪接因子中一类重要的RNA结合蛋白，通常包含1~2个RNA识别单元和一个丝氨酸/精氨酸缩二氨酸富集的RS区域，在高等生物真核细胞中通过特异序列的识别和募集其他剪接因子形成剪接体，参与pre- mRNA的选择性剪接[8]。MALAT-1定位于核散斑，主要依靠于mRNA的三种加工因子RNPS1、SRm160和IBP160，siRNA干扰后，MALAT-1分散到核质中，失去调节基因表达的功能。除此之外，MALAT-1序列本身还存在两个必需的独立结构域指导其定位于核散斑，分别位于MALAT-1序列的1961-3040 nt和6387-7011 nt，这两个区域中的任何一个基因突变均可导致MALAT-1定位失常，游离到细胞质中，失去功能在胞核内[9]。 （二）MALAT-1在转录和转录后水平调控 MALAT-1不仅可以作为一个平台通过募集剪接因子在转录后水平调控基因表达，亦可与Pc2（polycomb 2 protein）结合，作为一种分子支架，在转录水平上激活受转录因子E2