遗传性疾病的试验诊断.PPT

分子诊断的临床应用-出生缺陷筛查与遗传性疾病的实验诊断 上海交通大学医学院附属瑞金医院 樊绮诗 遗传性疾病的分类 染色体病：在生殖细胞发生和受精卵早期发育过程中发生差错，产生整条染色体或染色体节段超过或少于二倍体数，表现出先天发育异常 单基因病：起因于致病基因，在一对同源染色体上可能其中一条带有突变基因，也可能同源染色体上的对应位点都是突变基因。有特征性家系传递格局 遗传性疾病的分类 多基因病：亦称多因子病，起因于遗传素质和环境因素，包括一些先天性发育异常和常见病 线粒体遗传病：线粒体基因突变可导致线粒体遗传病，随线粒体传递，呈细胞质遗传 体细胞遗传病：癌肿起因于体细胞遗传物质的突变，可表现出家族性癌肿遗传易感性。有些先天畸形亦属此类。 单基因遗传病的分类 常染色体连锁遗传性疾病：致病基因位于常染色体 性染色体连锁遗传性疾病：致病基因位于性染色体 常染色体连锁遗传性疾病 常染色体连锁隐性遗传 位于一对常染色体上的两个等位基因均发生突变才能产生临床症状，此时所导致的相应疾病称为常染色体连锁隐性遗传性疾病 同一对染色体中只有一个等位基因发生突变的个体称为杂合子，二个等位基因均发生突变的个体称为纯合子 囊性纤维变：常染色体连锁隐性遗传(7q31) 常染色体连锁遗传性疾病 常染色体连锁显性遗传 位于一对常染色体上的二个等位基因之一发生突变即产生临床症状，所导致的相应疾病称为常染色体连锁显性遗传性疾病 特点：家系中患者数目较多，大多情况下每一代均有患者 Huntington舞蹈症：常染色体显性遗传(4p16.3) 性染色体连锁遗传性疾病 X染色体连锁遗传 大多为隐性遗传 (如甲型血友病、杜氏肌营养不良症) 显性遗传非常罕见 Y染色体连锁遗传 产前筛查（诊断） 在胎儿出生前对其出生缺陷（包括先天异常和宫内感染）进行检查 产前筛查包括实验室检测、影像学检查等 围产医学 产前筛查的实验室检测 染色体病的实验室筛查 胎儿宫内感染的实验室检测 遗传性疾病的基因检测 染色体病的实验室筛查 孕早期筛查（孕7～11周） 孕中期筛查（孕15～20周） 产前筛查只是对胎儿罹患某一先天性或遗传性疾病的风险评估而非确诊 中国出生缺陷现状 中国每年约有100万缺陷儿出生，其中只有30%可以治愈或纠正 全国累计近3000万个家庭曾生育过出生缺陷和先天残疾儿，占全国家庭总数1/10 中国每年出生约3-5万唐氏儿，10万神经管缺陷患儿 造成沉重的社会负担和精神压力 此项支出每年达到300亿 每个唐氏患儿仅医药费支出就达25万 1个患儿平均累及7个成人 关键在于预防 三级预防可大幅度减少出生缺陷儿的发生 1级：孕前保健 2级：孕期保健(产前筛查与诊断) 3级：新生儿筛查(早发现早干预) 筛查指征 危害严重 发病率较高，人群分布明确 筛查阳性有进一步明确诊断方法 筛查方法较简易 筛查费用明显低于治疗费用 孕期保健筛查的主要疾病 21-三体综合症，发病率为1/700~1/800 18-三体综合症，发病率1/6000~1/8000 开放性神经管缺陷，发病率1/1000~1/2000 新生儿筛查的主要疾病 先天性甲状腺功能低下 苯丙酮尿症 先天性肾上腺皮质增生症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏 采集一滴新生儿足跟末梢静脉血于滤纸上，干燥后运输至筛查中心统一检测。 血清学筛查的基本概念 安全性 抽取孕妇 2ml静脉血，通过测定血清中的特定标志物，间接地判断胎儿患遗传缺陷疾病的风险度非创伤性 筛查对象 原则上为孕9-20+6周的所有孕妇 血清学筛查的基本概念 孕妇自愿 孕妇接受产前筛查遵循自愿原则，明确产前筛查的内容、意义和相应风险，并签署产血清学前筛查知情同意书 筛查与确诊 筛查 (高危)病例，需进一步做绒毛膜(孕早期)或羊水穿刺(孕中期)做染色体核型分析进行确诊。 产前筛查的血清标志物 1984年首次报道怀有染色体异常特别是DS胎儿的孕妇血清AFP水平偏低，建议将AFP作为35岁以下孕妇胎儿染色体异常的筛查指标 1987年报道怀有DS胎儿的母血中人绒毛膜促性腺激素（HCG）的水平是正常孕妇的2倍；非结合雌三醇（uE3）的水平比正常低25%，提示可以作为另两个筛查指标 1991年报道妊娠相关血浆蛋白A（ PAPP-A）与DS有关 1996年，抑制素A (inhibin A)成为第四个血清检测指标 以上单个指标进行唐氏综合征的筛查，检出率均太低(30%左右) 将AFP、HCG、uE3和Inhibin A四项指标联合检测称为四联筛查 对14-20周的孕妇进行筛查，检出率为81%，假阳性率约5% 目前国内孕中期血清学产前筛查模式 (Second-trimester maternal serum screening) AFP + f