多糖抗肿瘤的构效关系及其机制研究进展.pptVIP

多糖抗肿瘤的构效关系及其机制研究进展 主要内容 一、多糖的构效关系 二、抗肿瘤机制研究进展 一、多糖的构效关系 1.2 取代基位置对于分支多糖活性的影响 杨静峰等在对硫酸酯化牡蛎多糖的研究中发现： 多糖结构对促淋巴细胞增殖活性影响因素的强弱顺序为：多糖结构中硫酸基取代位点多糖中硫酸基含量硫酸基多糖分子量。 岩藻聚糖硫酸酷的生物活性研究最早和最广泛的就是抗凝血活性。一系列研究表明岩藻聚糖硫酸酯的分子量和硫酸根的含量及取代位置影响其抗凝血活性,其中分子量的影响占主要地位,分子量大且硫酸含量高的岩藻聚糖硫酸酷抗凝活性大。 多糖的修饰技术： 以茯苓多糖为例，其修饰方法主要包括化学修饰和生物修饰两方面。 ? Hamura采用液固相振荡半合成工艺，以异丙醇为介质，在碱性条件下茯苓多糖与氯乙酸反应，首次制备的羧甲基茯苓多糖(CMP ) ，易溶于水，且具有明显抗肿瘤作用。王利亚等对Hamura等的CMP合成方法进行了研究，发现当NaOH与氯乙酸的质量之比一定时，改变氯乙酸与β-茯苓多糖质量之比，可以合成不同取代度的CMP。 ? 细菌或真菌多糖的生物修饰主要是指在细菌或真菌发酵过程中外加物质对其结构和性能进行调控。茯苓多糖的生物修饰可通过添加具有修饰官能团的多糖、低聚糖或单糖、其他的真菌多糖作为碳源，获得定向修饰茯苓多糖; 另外通过往培养基中添加一些具有特定功效的小分子物质，如阿魏酸等与茯苓多糖进行化学结合，研究新修饰后茯苓多糖的物化性质及其生物活性。 1.2 高级结构对活性的影响 一般高级结构呈屈状螺旋的多糖活性较高，而呈可拉伸带状或皱纹型带状的多糖活性一般较低甚至没有活性。 此外，多糖主链的柔韧性和分子尺寸对多糖活性的作用也是不容忽视，在一定程度上决定其抗肿瘤活性大小。 对羧甲基化茯苓多糖的结构分析显示，经羧甲基化修饰后，多糖的主链变得高度伸展，链的韧性增强，对肿瘤细胞的抑制率从 3.02%提高到24.48%∽35.27%。这说明多糖的主链的伸展链构象对其抗肿瘤活性的提高有着不可忽略的作用. 陶咏真等发现：支链多糖的均方根旋转半径在42.5~113nm之间, 显示出较高的体内和体外抗肿瘤活性, 硫酸酯衍生物的均方根旋转半径在17.8~ 34.9nm之间, 抗癌活性随其分子尺寸的增大而逐渐提高。 1.3 构效关系的研究方法 Wang等用AFM对3种灵芝多糖进行扫描，在多糖水溶液中观察到以紧凑的套环链形式存在的单分散球体，平均半径分别为36、41和60nm。 在抗肿瘤机理研究方面，分子对接技术发挥了无可替代的作用，可直观、高效筛选出结合蛋白受体，并评判配体与受体的结合程度。如柳乃方，屈凌波，相秉仁等采用柔性分子对接技术，将11个青蒿素类化合物对接到转铁蛋白结构的活性腔内，筛选出活性化合物，并揭示了青蒿素类化合物的抗肿瘤机理。但将其应用于糖构效关系研究国内外未见报道。因此，将这一方法应用于多糖抗肿瘤机理研究前景广阔。 二、抗肿瘤机制研究进展 抗肿瘤机制 上世纪有关肿瘤的最大进展是人们对肿瘤本质的认识有了突破,这就是在多种环境因素下,细胞的多种基因发生了变异,通过多阶段演化最终成为肿瘤细胞。从细胞学及遗传学的角度可将这些变化归结为六大事件:?阻止细胞增殖的信号失灵;?促进细胞分化的信号失灵;?细胞获得持续增殖的能力;④逃避凋亡机制;⑤具有侵袭浸润的能力及⑥诱导血管生成等。这些事件中涉及的基因变异可能愈千,因而肿瘤是名副其实的分子病或基因病 2.1 直接抗肿瘤 2.1.1 直接抑制肿瘤细胞的生长 如:黄芪多糖可以抑制昆明小鼠艾氏腹水瘤细胞生长，明显减轻瘤体质量; 郭莲英等研究发现仿刺参多糖(AJPS)对体外培养的人肝癌细胞HepG-2具有明显的抑制增殖作用，当质量浓度为2.5mg/mL时，抑制率22.61%，与对照组相比差异极显著；当质量浓度为20mg/mL时，抑制率50%以上。表明AJPS具有对HepG-2细胞的直接杀伤作用。 诱导细胞分化 细胞分化是一个定向的，受到严密调控的过程,关键在于特定基因按一定的时空次序有选择地被激活或被抑制。恶性肿瘤细胞在形态、功能等方面都类似于未分化的胚胎细胞,分化诱导剂可使肿瘤细胞向正常成熟方向逆转,一般不引起肿瘤细胞的直接杀伤。 Liao等(2001)用黑豆中提取的多糖成分(PSBS)加入由单核细胞制备而成的条件培养基(MNC一CM)可诱导U937细胞分化,而单独用PSBS或MNC一CM处理细胞无此效果,说明PSBS可能是通过激活单核细胞的免疫反应来抑制肿瘤细胞增殖并诱导其分化。 Chen等(2004)