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液体的除菌过滤 PDA 第26 份技术报告（2008 年修订本） 制药科学与技术的PDA 期刊增刊 2008 年第62 卷，第S-5 号 1.0 引言 1 除菌过滤是从液体流中去除微生物* 而对产品质量没有负面影响的过程。（1-4 ）这份技术报告的 目的是提供系统的方法，用于选择和验证液体除菌过滤应用的最适当过滤器。 PDA 的第26 份原始技术报告发表于1998 年，标题为液体的除菌过滤，其中描述了一代制药科学 家和工程师对除菌过滤的使用和验证。由于过滤技术的加强以及制药行业近期产生了其他的法规要 求，因而对原始报告进行了修改。修订本涉及到了法规文件、标准以及科学出版物，其中包含更多的 细节和支持性数据。 在20 世纪60 年代膜过滤器进入市场，当时认为0.45µm 级别的膜为“除菌级”过滤器且成功应 用于注射剂的除菌过滤。使用 serratia marcescens 作为标准菌对这些过滤器进行确认，确认用于水质 量测试的膜。然而在1960 年发布的论文中，美国FDA 的Frances Bowman 博士发现0.45µm 的“除菌 4 6 过滤的”培养基可受到一种生物的污染，在每平方厘米 10 -10 以上的挑战水平下少量的这种生物可 反复穿透0.45µm 级别的膜。（5 ）ASTM F838 也由此产生，这是一种标准测试法，用于评估除菌级别 的膜过滤器。（6 ）在第6.4 部分中对挑战生物进行了讨论。 1.1 目的/ 适用范围 工作组的主要目标是开发一份有关除菌过滤的科学的技术报告。报告不会对区域的法规要求进行 过多的描述，但是提供了最新的科学建议以供业内人士及制定除菌过滤政策的人员使用。这份报告是 一份指南性文件，其目的不是确立强制的除菌过滤标准。报告中提出的概念与一些工艺有关，在这些 工艺中除菌过滤器的性能是不可缺少的，而且这些概念不能通用于所有过滤工艺（例如，早期过滤或 常规生物负载）。这些概念包括但不限于细胞培养基、缓冲液、无菌工艺中的中间体暂存区、集中和 最终无菌灌装。 工作组由欧洲和北美药业和法规专家组成，视角独特，确保了所提出的方法、术语以及灭菌过滤 惯例反应了科学原理且可在全球通用。全球的技术同行耗费了 11 周的时间对这份报告进行了检查， 其中包括从美国、亚太地区和欧洲的反馈信息。 2.0 术语表 以下术语及其同义词在技术报告中使用： 吸收：在液体接触表面对溶质、悬浮胶质微粒或微生物的截留力，例如在过滤膜上的气孔表面。 无菌的：远离致病性微生物。在受控环境中进行操作以防止引进微生物而造成污染。 检验：用于确定在混合物中的某个物质的纯度或浓度的分析方法。 细菌：单细胞、且在显微镜下的可见生物，通常带有细胞壁且外形独特（例如，圆形、杆状、螺旋状 或丝状）；没有固定的细胞核（“原核的”）。 生物负载：灭菌过滤之前，液体中活性微生物的数量。（7 ） 托架法：这种验证方法测试工艺或产品的极端情况。该方法假设极端情况可代表极端情况之间的所有 样品。（同义词：框架验证。） 泡点：所测量的气体压差，在该压差下液体（例如水、酒精、产品）从润湿的多孔的膜的最大的孔中 冒出，且能探测到稳定的气泡流或大量的气流。（同义词：转化点。） 泡点测试：该测试指出过滤器的最大孔径。在气体压差下从已经润湿的过滤器中有液体（通常为水） 从最大的孔径冒出，且能探测出均匀的气泡流。使用特定、有效的压力值、润湿液体和温度来测试过 滤器的孔径（和类型）。 块状物：放置在过滤器培养基的上游处的固体。 * 注意：灭菌过滤的目的不是去除病毒。 囊式过滤器：自含式过滤器装置或部件。 筒式过滤器：使用时需要外罩的过滤器装置。 相容性：在过滤器和过程用液之间没有不利的交互反应发生。 扩散流：在浓度（例如气体压力）差异的基础上，已溶解的气体穿过经液体润湿后的膜的动作。 扩散流/ 顺流测试：确定过滤器完整性的测试。（同义词：扩散流测试，顺流测试。） 直接拦截：阻止直径大于过滤器孔径的微粒穿过过滤器。 过滤器的下游：过滤器的滤出液或出口处。 有效过滤面积：过程用液可用的过滤器总表面积。 流出物：从加工过程中流出的液体。 内毒素：细胞的细胞壁上的脂多糖，其中最有毒的部分源于革兰( 氏) 阴性的生物。在注射时，会引起 发热反应，从而患者有强烈的反应，有时这种反应是致命的