微小核醣核酸MicroRNA-财团法人医药品查验中心.PDFVIP

微小核醣核酸 (MicroRNA)藥品臨床前藥毒理法規研究 謝仁宗 1 前言 微小核醣核酸 (MicroRNA或 miRNA)是細胞內自然產生的一小段非編碼 RNA ，長度大約是22個核苷酸 (nucleotide) ，根據2013 年6月 MiRBase Sequence Database釋出的資料顯示，在 206個物種中，目前約有 30424個成熟的微小核醣 核酸已經被定序注解。微小核醣核酸藉由結合在特定的序列來調控蛋白質編碼基 因 (protein-coding genes)的表現，微小核醣核酸被認為可以調控 2/3的蛋白質編碼 基因，微小核醣核酸的表現也可以被調控，其調控方式與調控蛋白質編碼基因的 方式是相似的。事實上，微小核醣核酸牽涉許多細胞和發育過程的調控，更進一 步，微小核醣核酸的調控失常是癌症、中樞神經疾病、發炎、心血管疾病和代謝 疾病的共同特點，顯示微小核醣核酸可以做為介入治療的標的，因此目前有許多 針對微小核醣核酸的藥品正在開發，但並沒有微小核醣核酸的藥品被核准上市。 由於微小核醣核酸藥品的組成主要是寡核苷酸 (oligonucleotide) ，可以被歸類為寡 核苷酸類藥品，儘管已經有寡核苷酸類藥品被核准上市，然而各國法規單位對於 開發寡核苷酸類藥品所需的臨床前試驗並沒有明確的規範，本篇將以過去上市審 查的經驗，參考美國 FDA審查官員對於開發寡核苷酸類藥品所需的臨床前試驗 之研究報告，探討開發微小核醣核酸藥品所需的臨床前試驗規範。 寡核苷酸類藥品法規規範相關的問題和複雜性，是和寡核苷酸的複雜屬性如 化學結構和作用機轉密切相關的。一方面，寡核苷酸的特性與小分子藥物和生物 製劑的特性是重疊的，另一方面，寡核苷酸也具有獨特的性質，與小分子藥物和 生物製劑是完全不同的。 以美國而言，寡核苷酸類藥品被歸屬於小分子藥品，法規的要求通常是比照 小分子藥品，可以依據ICH M3(R2) 「Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for pharmaceuticals 」來執行臨床 前試驗，若寡核苷酸類藥品擬做為抗癌藥品，則可以依據 ICH S9 「Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals 」來執行臨床前試驗。根據 ICH M3(R2) ， 寡核苷酸類藥品如siRNA ，有些特殊的試驗可以減免、延後執行、免除或增加。 然而，因為寡核苷酸類藥品也具有生物製劑的某些特性，所以開發期間，有時也 可以參考 ICH S6(R1) 「Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals 」的逐案探討觀點。就我國而言，寡核苷酸類藥品的分類歸屬是 以其製造方式來區分，若是以化學合成方式製造，則歸屬於小分子藥品，若是以 1 財團法人醫藥品查驗中心新藥科技 組 RegMed 2015 Vol. 51 1 生物合成方式製造，則歸屬於生物製劑藥品，不過，在臨床前試驗的要求基本上 是跟美國相同的。以下將針對寡核苷酸類藥品臨床前試驗的法規要求逐一說明 : 一、主藥效學和次藥效學試驗 主藥效學研究藥品的作用機轉(mechanism of action) 。儘管寡核苷酸類藥品 的物理化學特性和作用機轉差異頗大 例如( antisense或免疫刺激劑 CpG 寡核苷 酸 ) ，卻與標靶導向藥品具有共同的特點。在主藥效學試驗中，建議要去證明寡 核苷酸類藥品的理論根據 (proof-of-concept) 。以antisense oligonucleotides 或 siRNA 而言，提供體外和體內試驗數據來證明標的基因表現量降低，即減少 m