胰腺炎和胰腺癌一规划方案.ppt

胰腺炎和胰腺癌 David C Whitecomb, 医学博士, 理学博士 医学,细胞生物学,生理学和人类基因学教授 肠胃病学,肝脏病学,营养学系主任 基因组科学中心主任 匹兹堡大学 翻译：孙玲校对：张馨梅 概要 1.胰腺炎的起源 未成熟的胰蛋白酶原激活 2.急性\慢性胰腺炎的遗传学 胰蛋白酶原 SPINK1 CFTR 3.胰腺癌 与胰腺炎的关系 胰腺的解剖学 胰腺的组织学 脂肪 胰岛 腺泡 导管 慢性胰腺炎: 1995 慢性胰腺炎的致病机理的过程还是个谜, 这使得临床疗程和治疗方法都不清楚. 胰腺炎的由来 1896以前: 胰腺炎是一种感染. 1896: 胰腺炎是胰腺的自我消化. 1996: 遗传性胰腺炎是由含阳离子的胰蛋白酶原的基因(cationic trypsinogen gene , PRSS1)突变引起的. 遗传性胰腺炎 遗传性胰腺炎(HP)是一种不寻常的急性\慢性胰腺炎形式, 发生在家族内部. 这些人患胰腺癌的机率至少是正常人的50倍. 尽管HP只占慢性胰腺炎的2-3%, 但对于这种病的研究已经使我们对于胰腺炎的认识发生了革命性的进展. 一封电子邮件 亲爱的Whitcomb博士, 你好. 医生认为我得了遗传性胰腺炎,因为我的父亲也有这种病. 我对此病知之甚少, 根据我自己的经验我只感觉到背部,体侧和胃部疼痛.我曾因为一次最剧烈的发作而住过一次医院. 如果你能给我有关的更多信息, 我将非常感激. 另外，我12岁,我父亲42岁（但愿这是一条有用的信息）。 祝您生活愉快, Whitcomb博士! HP家族不存在7q35的连锁 通过自我推荐, 一个大家庭被确定有家族遗传史。 71个家庭成员 6个患者 2个必然的携带者 HP基因位于染色体7短臂35号位上 Whitcomb et al. GASTROENTROLOGY 110:1975.1996 第七条染色体 囊性 纤维化 基因 遗传性 胰腺炎 基因 T细胞 β受体 链基因 基因 胰腺炎基因的发现 Whitcomb et al 1996 1.家族 2.基因 图谱 3.突变 4.机制 招募志愿者 第七条染色体 胰蛋白酶原 DNA序列 突变 胰蛋白酶原 决定 功能的 重要性 遗传性 胰腺炎 基因 胰蛋白酶的生理学 固体食物 胰蛋白酶 肠激酶 胰蛋白酶原 糜蛋白酶原 弹性蛋白酶原 羧肽酶原 酶原 胰蛋白酶 糜蛋白酶 弹性蛋白酶 羧肽酶 酶 失败-安全 胰蛋白酶的失活 胰蛋白酶 胰蛋白酶原 胰蛋白酶 各种酶前体 各种酶 自我激活 胰蛋白酶 自消化的 胰腺炎 胰蛋白酶原基因的队列和突变 Whitcomb MCNA 2000 PRSS1 突变—概观 两个突变都很普通而且有致病性: PRSS1 R122H 和N29I(新编号) 有这两个突变的任一个的个体患急性胰腺炎的机率为80%. 大约有50%患急性胰腺炎的人会发展为慢性胰腺炎. 40%的慢性胰腺炎患者在70岁以前会发展为胰腺癌(吸烟者机率加倍). SPINK1/PSTI 队列和突变 比较人, 猪和鼠的SPINK1/PSTI蛋白, 观察到的人类蛋白序列的多变性可由等位基因的多态性推测而知. 在胰蛋白酶抑制的过程中，人和猪的“诱饵”赖氨酸和鼠的精氨酸突入胰蛋白酶的特异性口袋。 人和猪的SPINK1(PSTI)蛋白的同源性为71%. Pfutzer et al. Gastroenterology, 2000 SPINK1/PSTI N34S 突变 猪的SPINK1结构(蓝)和人的(经修饰具有特异性的糜蛋白酶) SPINK1结构(红)的重叠. Pfutzer et al. Gastroenterology, 2000 Model by Andrew Brunskil William F. Furey SPINK1 基因型-表现型 Pfutzer et al. Gastroenterology, 2000 胰腺炎的累积发病率 得病的 （%总数） 出现症状的年龄（年） * * 本PPT由张馨梅校对, 孙玲翻译. 5．胰腺有3个主要的功能: 当食物进入小肠时，分泌重碳酸盐中和胃酸; 分泌足量的消化酶把食物分解成为可以吸收的流体形式, 胰岛素调节血糖浓度. 急性胰腺炎在临床上定义为: 急性腹痛, 通常伴随有血中或尿中胰腺的酶含量的升高, 这些都归因于胰腺的炎症. 慢性胰腺炎被定义为: 持续性的胰腺炎, 其特点是:形态学上的不可逆的病变, 一般会引起腹痛, 永久的功能的不可修复. 在临床上,约80%的患者有周期性或持续性的腹痛, 慢性胰腺炎较严重的病人会出现消化不良或内分泌功能的丧失从而导致糖尿病. 形态学上, 慢性胰腺炎的组织里会有纤维化和实质的减少, 呈现为点, 局部或者散在的分布,通常伴随有导管的变化. 遗传