肝癌的靶向相关治疗-医A1161.ppt

肝癌的靶向制剂治疗;原发性肝癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌，在世界范围内发病率呈现上升趋势，在我国发病率98.9/10万人，仅次于肺癌居第二位。在导致HCC的多项危险中，HBV、HCV感染和酒精分别依次位前三位。我国发病人数占全球55%，死亡人数占45%。 　肝癌起病隐袭，早期诊断困难，大多数患者确诊时已中晚期，晚期肝癌治疗棘手，死亡率高，中位生存期仅3-6个月，素有“癌中之王”称号，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床，但对患者生存期改善还很有限，且远期疗效较差，目前尚无标准的治疗方法。;　肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关。包括：异常的生长因子激活，细胞分裂信号途经持续活化（如Raf/MEK/ERK, P13K/AKP/mTOR和Wnt/β-catentin通路），抗细胞凋亡信号途经失调（如p53和PTEN基因）和新生血管异常增生等。上述复杂的分子发病机理提示：其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础。;　　所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子包括参与肿瘤发生发展过程中的关键传导和其他生物学途径的重要靶点（参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋白、酶水平的任亚细胞分子），通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。;在靶向载药系统的作用下，可将药物有效地输送至肝脏的病变部位，提高药物在病灶部位的局部浓度，最大程度的减少药物在全身平均分布，减少用药剂量和给药次数，从而可提高药物的治疗指数，降低其全身性严重毒副作用。;根据靶点特征和作用方式，可将肝癌治疗靶点及治疗药物分为Raf／MAPK／ERK传导通路为靶点的多靶点抗癌药物、抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）为靶点的药物、表皮生长因子（EGFR）抑制剂、RAS抑制剂等几种类型。以下介绍几个药物;表皮生长受体抑制剂;目前作用于EGFR靶向药物主要有两大类：一类是单克隆抗体如：IMC225（爱必妥）、ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外区，通过竟争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性；另一类是小分的化合物（易瑞沙、特罗凯）能进入细胞内，直接作用于EGFR的细胞内区，干扰三磷酸腺苷结合，抑制酪氨酸激酶的海性。研究表明，肝癌中存在EGFR的高表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切相关，因此，EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。;尼妥珠单抗（泰欣生）;抗血管生成制剂;贝代单抗（Avastin）;沙利度胺（反应停）;恩度（YH-16）;多激酶抑制剂;舒尼替尼（Sutent);拉帕替尼;其他分子靶向治疗药物;伊马替尼（格列卫）：是一种选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂，其作用靶点主要包括c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT受体。主要用于胃肠间质瘤、慢性粒细胞白血病治疗。 Ⅱ期临床实验：11例肝癌，1例CR，2例SD。;四.靶向制剂的未来发展