无菌药品生产发生微生物污染的因素分析精选.docx

无菌药品生产发生微生物污染的因素分析北京华靳制药有限公司 (1 0 01 2 1) 陈西勇、北京医药行业协会 (100062)于淑渤、北京市药品监督管理局 (10 0 0 5 3) 梁宏摘要：目的：从无菌药品生产的各个环节分析存在微生物污染的因素，有利于进行微生物污染控制，从而保证药品的无菌水平。方法：采用鱼刺图法从无菌生产的人员、设备、物料、工艺、厂房与设施与其他6个方面分析微生物污染的因素。结论通过对无菌药品生产可能发生微生物污染的因素分析，为无菌药品生产企业提供参考。关键词：无 菌药品 ；微生物污染；微生物水平：无菌药品主要是指法定药品标准中列有无菌检查项 目的制剂，主要分为无菌原料 、最终灭菌制剂 、非最终灭菌制剂等。用于无菌分装粉针的无菌原料、非最终灭菌制剂及F值8的最终灭菌制剂，由于不能通过最终灭菌 达到完全杀灭微生物的目的，所以生产过程的无菌程度直接关系到药品的无菌水平。譬如生产过程出现单支污染，最后的无菌检查很难检查出来，这样就会流向市场，对用药安全造成极大危害。因此，分析无菌药品生产过程微生物污染的因素 ，而有针对性地制定相应的工艺和方法、采购相应的设备和设施、使用相应的物料和防护设施、制订有效的操作规程 ，对最终确保产品的无菌尤为重要。下面从无菌药品生产的人员、厂房与设施、设备、物料、工艺与其他6个方面分析易于造成微生物污染的因素。 1人员人是无菌药品生产中主要的污染源，人员操作所致污染发生的可能性超过70 ％。洁净室(区)应限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量应严格控制，对进入洁净室(区)的临时外来人员应进行指导和监督。1.1无菌操作人员数量：根据如上对人员的污染情况分析，确定控制无菌生产区域的人员数量非常重要。另外，还应规范无菌操作人员的操作幅度，尽可能减少运动。人员数量应该经过验证以证明对无菌环境的相关指标没有影响才能确定。 1.2非生产人员的进入非生产人员如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等，由于没有经过专业 的微生物知识、无菌更衣要求和无菌操作要求培训，在更衣以及无菌生产区域的操作等过程很有可能给无菌生产区域带来微生物的污染。因此应该严格控制非生产人员进入无菌生产区域，如果需要进入，应严格培训并由无菌生产区域人员带领进入，并进行指导和监控。1.3人员资质：对于无菌生产区域的操作人员建议选择有耐性、具有中专以上学历的生产者 ( 无菌生产区域控制要求严格，需要操作人员长时间坚持按照S O P 和相关规定)。1.4人员培训：作为无菌药品，无菌生产区域人员最需要的是微生物知识、消毒和灭菌知识等的培训，而且无菌更衣和无菌操作的培训也非常重要。1.5无菌操作人员：人员的无菌操作非常重要，因为有可能直接或近距离与药品接触而带来微生物的污染。无菌操作人员可能存在的风险主要有：①非生产人员的无菌操作意识不强而导致环境、设备、药品的污染。②目前的无菌防护装置无法保证人员本身带来的污染。③无菌操作人员经常接触手套可能污染手部。④无菌操作人员不及时消毒或者进入百级操作区域未消毒 ⑤无菌操作人员的运动或动作过大易带来埃、人体排泄物以及微生物的增加。⑥尢菌操作人员可能穿越无菌生产区域净化死角而被污染。⑦无菌操作人员灌上时如果在未密封瓶口的药品上方操作可能导致人体或无菌服上污染的微生物直接进入瓶内药液中等。2厂房与设施无菌的环境是生产出合格的无菌药品的基础保证，很难想象非无菌的生产环境能始终如一地生产出无菌产 品。因此，无菌生产环境至关重要 ，它主要涉及无菌生产环境的设计、布局、设施条件、环境消毒、气流状况等。2.1无菌生产环境的设计：对于无菌生产环境的设计原则主要有如下几点：①无菌操作 区为所有无 菌的物品、人员、设备、环境的集 巾区域，有菌区域和无菌区域应严格分开。②灭菌后物品应在单向层流的环境保护下运输和存放。③生产路线尽可能短。④无菌生产区域尽可能小。⑤人流、物流分开，其进出通道应分开等。⑥目前在国内，通常设计为万级背景的局部百级，这是非常不合理的，建议采用欧盟标准的B 级背景的A 级灌装设计。无菌生产环境方面可能存在的风险主要有：①万级背景的局部百级设计，会存在很多难以净化的死角，从而引起微生物污染。②生产路线过长，无菌室、无菌生产区域过大，会增加微生物污染机会。③灭菌后的物品不在百级保护下运输和存放，会大大增加微生物污染的概率。④人流物流以及进出的通道没有分开，会导致交叉污染等。2.2 无菌空间环境消毒 无菌空间环境常崩的消毒方式有：甲醛熏蒸、臭氧熏蒸、乳酸熏蒸 、双氧水熏蒸和其他消毒剂熏蒸等。气体熏蒸由于穿透性好 、容易扩散和能较快达到灭菌浓度，为国内外医药企业所采用。目前，因为历史悠久、消毒效果好、成本低等原因，国内生产企业在生产无菌药品时大都采用甲醛熏蒸。甲醛熏蒸一般需要注意如下几点：①甲醛