第六章化学农药的研究与开发.pptVIP

第 六 章  新化学农药的研究与开发 主要内容 一、新农药研究与开发的意义 二、研究开发的基本思路、途径与方法 三、新化学农药的合成 （一）先导化合物的遴选 （1）先导化合物的概念及重要性 （2）先导化合物的发现优化与展开 （3）随机合成筛选 （4）类推合成 （5）天然产物模型 （6）生物合理设计 （二）合成路线与工艺优化 （三）中试 四、生物活性评价 五、农药毒性与环境安全评价 六、申请专利、产品登记与管理 第一节：新化学农药研究与开发的意义 1. 不断增长的人口需要提高粮食产量 2. 病虫草害,特别是病害对农业产业链的生产危害依然严峻 3. 抗性、残留、再猖獗等3R问题将一些老药品种推向淘汰 4. 绿色、无公害农药的产生成为必然 5. 新作用靶点与机制要求有新的药物品种出现 6. 化学农药的经济适用性成为开发的首选途径 第二节：基本思路与途径 第三节 新化学农药的合成 所谓先导化合物(Lead compound) ，是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种活性，可衍生化或可修饰及改变其化学结构的潜力，并可用作研究模型，经结构优化筛选开发出新药品种的化学物质。 先导化合物的英文表达有多种，可分别为： Lead compound 、mother compound、prototype、key compound、clue compound。 1. 提高开发成功率； 2. 节省药物有效结构的筛选、研究、开发等系 列成本。 (四)、 先导化合物的优化与展开程序 (五) 随机合成筛选 随机合成(random sythesis)是发现先导化合物经常采用的经典途径,发现的活性化合物完全是依靠机遇,化合物活性和生化机制是不可预测,又称随机筛选(random screening)。 1.总特征：非定向性和广泛性 2.优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的 机会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开 辟新的品种领域。 3.缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是进入20世纪80年代以来，靠随机合成筛选发现先导化合物越来越困难。 采用组合化学方法进行新药创制研究包括三个关键步骤：化合物库的合成；生物活性筛选；活性化合物结构鉴定。 与传统的合成、筛选技术相比，组合化学技术具有下述特点： 图2-10 经典合成与组合化学比较 图2-11 组合库的合成、筛选和结构识别 (七) 类推合成 生物（电子）等排 1.概念的提出（演化发展过程）： “生物电子等排”（Bioisosterism）是由Langmuir提出的“电子等排性”（Isosterism）发展和延伸而来。 1919年，Langmuir提出“电子等排体”（Isostere）的概念，即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）称为电子等排体。如：O2-、F-和Ne，N2和CO，N2O和CO2，N3-和NCO-等。 表2-2 基于外围电子数目的电子等排体 1951年 Friedman将“生物等排体”定义为：符合最广大的电子等排定义，并具有相似生物活性的化合物。 1974年Hansch提出了新的生物等排定义：在同一标准的实验系统中能引起相似的生化或药理作用的基团（立体性、电性、疏水性等一些重要性质也相似）均是生物等排体。 1979年Thornber将“生物电子等排体”(bioisostere)定义为：具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团。 2.生物电子等排体的分类 生物电子等排体可分为经典等排体和非经典等排体。Grimm的氢化物取代规律和Erlenmeyer所定义的电子等排体被认为是经典的电子等排体，分为一价、二价、三价、四价和环内等价五大类（表2-3）。 非经典等排体主要为Hansch所定义的等疏水性、等电性或等立体性并具有相似生物活性的生物等排体，因此，非经典的电子等排体包括的范围非常广泛（表2-4）。 3.经典的生物电子等排体在农药设计中的应用 ①一价电子等排体 由氯苯嘧啶醇研制的氟苯嘧啶醇（Cl F）；杀虫杀螨剂如由四螨嗪开发的SZI121（Cl F）；除草剂2，4-滴（Cl）和2甲4氯（CH3）等。 ②二价电子等排体 三、中间试验（