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耐药结核病的防治 北京结核病胸部肿瘤研究所 朱莉贞 内 容 ◆耐药种类 ◆耐药结核病现状 ◆耐药机制 ◆耐药结核病产生原因 ◆耐药结核病如何解决？ ◆耐药结核病的治疗原则 ◆耐药结核病的综合治疗 危害最大，预后最差二种情况、 ◆HIV/AIDS与结核菌双重感染↑→致命性的结合引发较高的死亡率 ◆耐药、耐多药结核病的广泛分布和迅速传播 →结核防治困难 耐药的种类 原发耐药 获得（继发）性耐药 自然耐药 交叉耐药 初始耐药 耐多药 抗结核药物的耐药界限 液体培基快速测定结果 94-97 WHO/IUATLD耐药监测 原发耐药 2-41% MDR-TB 1.4% 获得性耐药 5-100.0% MDR-TB 13% 耐药结核病的现状 第3次流调 初始： 28.1% 耐HR 0.5% 获得： 41.1% 耐HR 0.8% 第4次流调 初始：18.6% 耐HR 7.6% 获得 46.5% 耐HR 17.1% 第3，4次流调耐药情况 第3次(%) 初始 获得 H 9.6 23.5 R 2.7 10.9 S 11.8 20.0 E 4.4 4.5 第4次(%) 初始 获得 H 13.7 38.8 R 10.6 28.7 S 13.7 31.0 E 1.9 3.9 耐药结核病产生的原因 ◆化疗方案不合理 ◆对患者的治疗缺乏管理或管理不善 ◆抗结核药物供应不足，种类不全或质量不佳 ◆经济困难 ◆药物研制、开发更新周期缓慢 化疗方案不合理 ①药物联合不合理、不恰当 ②用药剂量不足，服药方法不当 ③疗程不足，间断用药 耐药机制 耐药------结核菌基因突变 总体------染色体靶基因核苷酸突变→ 形成氨基酸错位排列、影响 药物与靶位酶的结合 RFP抗结核作用与耐药 DNA指导RNA聚合酶（α β β’ δ） │ ┏ R+ ━━┫┗rPOB基因 ┃ ┇ 　　 ↓ ┇ 　　 ┃ 　　↓ 　　　 R+┅┅┻突变 ┃ 稳定化合物　 ┃ ↓ ↓←干扰━×→↓　 DNA┅┅┄→RNA前体物┅→RNA 利福平耐药机制 R+RNA聚合酶┄┄┄→杀菌 ┇　┏━─┛ 　组成→　┗αββ’δ单链复合体 　　　　　　　↓ rPoB基因编码 INH抗结核作用与耐药 （KatG基因） 过氧化氢酶 ↓ 过氧化物酶 突变┅┅┅┅┓↓活化 INH→H2O2→杀菌 ↓影响 （inhA基因）分支菌酸→细胞壁 ┗突变┅┅┛┅┅┅┅┅┛ 耐药与结核菌基因突变有关 H-----KatG基因突变有关(60%)， 20%与,inhA基因 Z-----吡嗪酰胺酶pcnA基因 耐药和耐多药危害性极大 ★死亡率高， ★难以治愈 ★社会经济损失巨大 波及地域，人群广泛，危害严重 直接影响我国经济和社会持续、稳定 发展。 解决耐多药结核病的治疗? ●耐多药结核病治疗的难点: ★缺乏新药 ★缺乏综合治疗模式 ★对细菌变异缺乏细致研究？ 解决治疗问题的方法 ◆寻找可能有效的药物 ◆制定科学，合理化疗方案。并在此基础上采用综合治疗措施 ◆制订耐多药结核病的治疗规划-----DOTS-Plus 有效药物 ⑴ ●利福霉素类： 共同特点：抗菌谱广（包括非结核分支杆菌），抗分支杆菌作用强，细胞内杀菌活性好。利福类之间有交叉耐药性。在吸收，分布，排泄上都具有优秀药代动力学，毒