二十一章抗肿瘤药1.pptVIP

第二十一 章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 学习要求： 了解抗肿瘤药物的分类及各类抗肿瘤药物的发展； 掌握金属铂配合物等直接作用于DNA药物的作用机制；掌握该类中各类型结构特点、不良反应和典型药物； 掌握嘧啶类、嘌呤类、叶酸类等拮抗物干扰DNA合成的作用机制及典型药物； 第二十一章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 第一节 概述 第二十一章 抗肿瘤药第一节 概述 肿瘤(Cancer,tumor, neoplasm)分为良性肿瘤和恶性肿瘤。 良性肿瘤称为瘤； 恶性肿瘤根据发生部位不同，可分为：癌, 肉瘤, 母细胞瘤, 白血病。 良性肿瘤和恶性肿瘤的主要差别： 良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移； 恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖快，侵入周围组织，即转移。 第二十一章抗肿瘤药第一节 概述 抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤药，也叫抗癌药。 抗癌药的分类 按作用机理可分为三类： 1）直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物； 2)干扰DNA和核酸合成的药物； 3）抗有丝分裂，干扰蛋白质合成的药物。 第二十一章抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 缺点： 对增殖较快的正常细胞也同样产生抑制，有严重的副作用。 对骨髓细胞——骨髓抑制、 对肠上皮细胞——恶心、呕吐 对毛发细胞——脱发等。 第二十一章抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 烷化剂按化学结构可分为： 氮芥类、 乙撑亚胺类、 甲硫酸酯及多元醇类、 亚硝基脲类、 三氮烯米唑类等。 第二十一章抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 （一）氮芥类 β-氯乙胺类化合物， 1、基本结构：功能基(烷基化)和载体两部分 CH2CH2Cl R—N CH2CH2Cl 功能基—形成亲电性基团； 载体部分—改善吸收、分布，提高选择性，提高抗肿瘤活性，也影响药物毒性。 第二十一章抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 3、氮芥类烷化剂的类型及作用机制： 不同载体，形成不同的氮芥类型。 主要有： 脂肪氮芥 芳香氮芥 杂环氮芥 氨基酸氮芥 第二十一章抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 X-，Y- 一般是DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基的亲核中心，烷基化后能抑制DNA的合成，阻止细胞分裂。 脂肪氮芥是强烷化剂，对肿瘤细胞有很大的杀伤力，但选择性低，对增殖较快的正常细胞毒性也大。 第二十一章抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 又如将磷酸雌二醇引入氮芥中，得到磷酸雌莫司汀。 第二十一章 抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 总之，氮芥类抗肿瘤药的发展主要是通过改变载体： 1）减少氮芥中N原子的电子云密度，使氮芥的烷化能力适当减弱，减少对正常细胞的毒性； 2）增加药物对肿瘤细胞的选择性，提高抗肿瘤活性，同时亦减少毒副作用。 第二十一章 抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 5、氮芥类的重点药物： 1)、氮甲（甲酰溶肉瘤素，Formylmelphalan） 化学名：（+）-N-甲酰-对-[双（β-氯乙基）氨基]-苯丙氨酸 第二十一章 抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 性状：本品为白色或淡黄色结晶性粉末，熔点150-155℃，遇光变为红色。 临床用途： 特点：由于酰化作用使得甲酰溶肉瘤素的毒性低于溶肉瘤素（美法伦），并且脂溶性增高，可口服给药。 溶肉瘤素只能注射给药。 第二十一章 抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 6、氮芥类抗肿瘤药物的合成： 通法： 以二乙醇胺为原料，用氯化亚砜和三氯氧磷进行氯代。 第二十一章 抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 （二）乙撑亚胺类 氮芥类转变为乙撑亚胺才能与细胞成分的亲核中心起到烷化作用。 乙撑亚胺类药物分子中直接含有乙撑亚胺基。 1、发展 最早应用的乙撑亚胺类药物是三乙蜜胺（Triethylenemelamine，TEM），三乙蜜胺的治疗作用与毒性与盐酸氮芥相似，毒性较大。 第二十一章 抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 六甲蜜胺（Hexamethylmelamine,TMM, ）结构与TEM极为类似，但不属于烷化剂。其抗癌作用是通过干扰肿瘤细胞核酸的合成。 第二十一章 抗肿瘤药第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂 （2） 乙撑亚胺的磷酰胺衍生物： 抗肿瘤作用增强，毒副作用减少。 临床应用的主要有替哌(Tepa)和噻替哌(Thiotepa)。