高胰岛素性低血糖的诊断进展.pptVIP

2004年5月出现体重下降，FBG 14.2mmol/L，二甲双胍 0.5 Tid治疗，饮食运动控制，FBG5-6 * * * * * * M 蛋氨酸 V 缬氨酸 K 赖氨酸 R 精氨酸 * Congenital Hyperinsulinism PHHI Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy familial hyperinsulinemic hypoglycemia * 野生型和突变型葡萄糖激酶均独立进行3次蛋白表达和纯化，每次酶动力学测定均采用3个复孔进行重复测定 S0.5 在ATP为5mmol/L时酶促反应速率为最大反应速率一半时的葡萄糖浓度 ATP-Km 在葡萄糖浓度为饱和浓度时酶促反应速率达到最大反应速率一半时的ATP浓度，表示葡萄糖激酶与ATP的亲和力 Kcat 野生型和突变型葡萄糖激酶对葡萄糖的催化常数，表示最大反应速率 Ia 相对活性指数（计算时假定ATP-km 为0.3mmol/L） 在进行动力学测定时，采用的最大葡萄糖浓度为100mmol/L * Familial adult onset hyperinsulinism due to an activating glucokinase mutation * * 使用胰岛素时…… 外源性胰岛素致IAS 1960年首次报道，距今有50余年时间 外源性胰岛素致自身免疫性低血糖 北京协和医院报告 OGTT特点 5 h OGTT：血糖波动大，血胰岛素和C 肽分离现象 IAS的治疗 自行缓解(50-80%) 低碳水化合物，少食多餐 阿卡波糖 糖皮质激素(30-60mg/天) 免疫抑制剂 二氮嗪 血浆置换 美罗华 胰腺部分切除 转归 韩国 日本 先天性高胰岛素血症（CHI） *Free C-peptide and proinsulin concentrations are low NIPHS：noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia PGBH：post gastric bypass hypoglycemia C肽换算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰岛素换算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L） 低血糖的进一步诊断要素 低血糖症病因分类 低血糖症 胰岛素不低 低胰岛素 胰岛素瘤 胰岛细胞增生：CHI、NIPHS 胰岛素自身免疫综合征 功能性低血糖：糖尿病早期 药物：胰岛素、促泌剂等 胃肠旁路术后 心、肝、肾功能不全 升糖激素分泌不足 肿瘤（分泌IGF-2） 营养不良、感染、消耗等 根据低血糖时 胰岛素分泌高低 病例---F/20 出生体重4.6kg 母孕及生长发育正常 无意识障碍or低血糖反应 意外发现空腹血糖2.9mmol/L 当地行OGTT发现2hBG 2.6mmol/L 家族史阳性 FBG持续低，对低血糖耐受好 智力好，BMI 20.8kg/m2 Insulinoma定位+IAA（-） HbA1c 4.1% 行饥饿试验，36h BG 2.1mmol/L，C-P 0.2ng/ml，INS 1.37uU/ml，尿KET7.8mmol/L 病例 0 30 60 120 180 240 300 血糖 Mmol/L 3.1 6.2 3.1 1.9 1.7 2.7 2.8 胰岛素 uIU/ml 8.3 170.37 78.35 50.26 8.57 5.82 4.12 C肽 Ng/ml 1.17 8.82 8.26 6.3 2.42 1.28 1.15 胰岛素原 Pmol/L 0.5 1.3 0.9 0.7 0.6 0.6 2 葡萄糖激酶GCK---测序结果 c.269 AG，p.K90R， 为新突变家系 PolyPhen预测值0.941（probable damaging），SIFT预测值0.35（tolerated） CHI的基因 又名：PHHI, FHH monogenic：AR or AD，1/2明确定位，1/3巨大儿 prevalence： 1:50000~1:2675 目前已知9种致病基因，分为两类：K通道突变，ATP增多 J Mol Endocrinol. 2015 Apr;54(2):R119-R129. 葡萄糖激酶（Glucokinase，GCK） 基因定位7p15.1-3，12个外显子，3种异构体 单体的己糖激酶， β细胞葡萄糖感受器，葡萄糖代谢的限速步骤 与GLU亲和力低，酶活性不受G-6-P抑制 HUMAN MUTATION, Vol. 30, No. 11, 1512–1526, 2009； DIABETES, VOL. 45, FEBRUARY 1996 ATP ADP G