制药工艺诺氟沙星.pptVIP

Ⅱ.哌嗪取代： 用水洗涤诺氟沙星粗品的滤液 分析：滤液中含有乙醇、哌嗪和水，哌嗪微溶于乙醇，可利用哌嗪和水在乙醇中溶解度的差异达到分离目的。 具体方法：将滤液振摇，静置，过滤，滤物干燥得到哌嗪，滤液可通过蒸馏回收乙醇。 ? 结论与展望 结论 以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星 其中3-氯-4-氟苯胺与EMME缩合收率不详、环合收率79%、乙基化收率56%、哌嗪缩合收率77.2%，总收率小于3 4% 展望 提高收率、产品质量，降低产品成本 诺氟沙星的合成工艺流程 contents 简介 诺氟沙星 结构 合成路线 流程图 工艺合成 优化 三废处理 药理毒性 本品为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星对体外多种耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致 诺氟沙星 简介 诺氟沙星：喹诺酮酸衍生物 1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸 合成2万个衍生物已可成为药品60多个 诺氟沙星 日本1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药 已在60多个国家、地区批准上市1995年中国药典收录 主要适应症是 敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染 常制作成胶囊，滴眼液、滴眼液、片剂、乳膏 、软膏 注射液 、栓 、药膜 、葡萄糖注射液、脚气水， 诺氟沙星的结构 化学名 1-乙基-6氟-4氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。 喹诺酮类抗生素， 合成路线途径 1、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线 1.3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合反应，优点：原料易得，收率较高，成本较低。 缺点：环合反应温度高，EMME制备条件苛刻 2、2.3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。 优点：避免了使用EMME 缺点：有一些副产物，导致收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大 3、由7-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3 -喹啉甲氰经乙基化，哌嗪取代，再在酸性条件下水解得到诺氟沙星。 缺点：原料难得，收率不高， 合成路线 反应方程式 3 1 2 4 5 合成流程 工艺化流程 工艺优化 环合反应的优化 将羟基甲叉基丙二酸二乙酯替代乙氧甲叉基丙二酸二乙酯，采用该合成方法的优点是反应温度低,反应时间短,原料易得,操作简便;但副反应较多,收率仍不够理想,为51.17% 经研究在高温环化时选用价廉、黏度小的高沸点柴油作为溶剂,并且溶剂可以反复套用,最终可以使前2步反应收率高达95%以上。 乙基化反应的优化 乙烷为烷化剂，可基本上免于O-乙基化物的生成。乙基化反应不完全，水解后生成羧基副产物，可以采用分批加入乙基化试剂。 反应中溶剂的优化 采用循环套用回收溶剂和无水哌嗪,节省大量反应原料及溶剂, 降低了诺氟沙星的生产成本,增强其市场竞争能力。此外,硼螯合物的后处理过程中,用异丙醇与水的混合物代替水,其好处在于用异丙醇代替了部分水,减少了水的用量,只需浓缩去除少量的水,经冷却至10℃以下即可回收哌嗪,节省了能源,同时减少了浓缩水过程中哌嗪的损失及管路的堵塞。 由于中间体4存在酮式与烯醇式,故进行乙基化反应时,可产生N-乙基化物和O-乙基化物，碱性条件有利于烯醇式生成,而酸性条件有利于酮式生成。使用比无水K2CO3碱性弱的无水N