遗传性非息肉病性.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 遗传性非息肉病性结直肠癌诊治进展 南京中医药大学附属医院 杨柏林 遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary Nonpolyposis Coloorectal Cancer，HNPCC）是由错配修复基因突变（Mismatch rep-air genes，MMR）导致的常染色体显性遗传性疾病，占结直肠癌的5-15% HNPCC发病机理与散发性结直肠癌（Sporadic Colorectal Cancer，SCRC)完全不同，两者在发生过程中的分子事件有许多区别，治疗和预后也不同 Ⅱ型：除发生结直肠肿瘤外还发 生其他的肠外肿瘤（子宫内膜 癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌等 ） Lynch 综合征 Ⅰ型：家系中只发生结直肠肿瘤 1966年，Lynch首次将此肿瘤家族聚集现象命名 “癌家族综合征” 1985年，Lynch将“癌家族综合征”命名为“遗传性非息肉病性结直肠癌” 1984年,Ｂoland等提议将“癌家族综合征”称为“Lynch综合征” 1967年Muir 和 Torre报告 Muir –Torre综合征（MTS）：皮肤肿瘤同时合并有内脏肿瘤发生 hMSH2基因突变，肿瘤表现为微卫星不稳定，是HNPCC的一种亚型 HNPCC肿瘤的临床病理特征 发病早（44.6岁） 近端结肠多见（72.3%） 多原发癌多见（同时性18.1%、异时性24%） 低分化癌、黏液腺癌多见 HNPCC肿瘤具有一定生存优势 肠外肿瘤多见 （子宫内膜癌） HNPCC的外显率为80% 结直肠癌发生的平均年龄46岁 原发癌治疗后发生异时癌的危险性45% 女性HNPCC病人终身患子宫癌的危险性42% －－Dis Colon Rectum,2003,46(8):1001-1012 发病年龄 右半结肠 多原发癌 肠外肿瘤（最常见） Lynch 44.6 72.3% 42.1% 子宫内膜癌 王军 55.7 70.7% 13.1% 子宫内膜癌 刘善润 45.9 70.9% 23% 胃癌 蔡三军 46.1 55.4% 25.6% 胃癌 金黑鹰 48 46.7% 20.4% 胃癌 HNPCC肿瘤的主要分子病理学改变 MMR杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH) 错配修复基因发生杂合性缺失是HNPCC肿瘤发生的始动因素 相关的基因家族：hMSH2、hMLH1、hMSH6、hPSM1、hPSM6和hMLH3 hMLH1和hMSH2各约占40%、hMSH6约占10%、hPSM2约占5%，其它缺失比较少见 微卫星不稳定性（Microsatellite instability，MSI） MMR基因发生杂合性缺失后的重要的表现型为MSI, 95%的HNPCC肿瘤为MSI 1997年美国国立癌症研究院（NCI）推荐BAT-26、BAT-25、D2S123、D5S346和D17S250作为HNPCC肿瘤MSI筛选的指标（MSI-H， MSI-L， MSS) P53基因突变 SCRC和FAP中突变率在90%以上 HNPCC肿瘤中70%没有发现P53基因突变 HNPCC诊断与筛选 1.临床诊断标准 AmsterdamⅠ标准(1991, HNPCC-ICG )： ①一个家族中至少有3例结直肠癌患者 ②先证者为另外2例的一级亲属（父母、兄弟姐妹） ③至少1例在50岁前发病 ④排除家族性腺瘤性息肉病（FAP） Amsterdam Ⅱ标准 (1999, HNPCC-ICG) : ①家族中至少有3个成员确诊患HNPCC相关肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤 ②其中一例为其他2例的一级亲属（父母、兄弟姐妹） ③至少有连续2代患病 ④至少1例在50岁前发病 ⑤排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征。 2.分子遗传学筛选 错配修复基因种系突变直接检测（测序法） 免疫组化检测MMR基因表达 MSI检测 MSI是错配修复基因发生杂合性缺失的重