新型口服避孕药的安全性.doc

新型口服避孕药的安全性 【关键词】避孕药 P style=TEXT-INDENT: 24px自从Pincus于1965年首次报道女用甾体激素避孕药的临床实验以来，各国对甾体类激素的药理作用、临床有效性及长期使用安全性进行了广泛深入的研究，国内各种类型的甾体避孕药中应用最广，依从性最高的仍是口服复方甾体避孕药。国内外的研究均致力于降低雌激素及孕激素的含量。同时，继第1、第2代孕激素之后，第3代孕激素也上市应用。随着新一代口服避孕药的出现，国内外对其不同方面的安全性均有详尽的报道，在这里，对以下5个方面进行综述。P style=TEXT-INDENT: 24px1 对心脑血管系统的影响P style=TEXT-INDENT: 24px1.1 静脉血栓 口服避孕药（OC）可致静脉血栓（VTE）形成。WHO于1989～1995年间做了一项大型的多国家静脉栓塞、中风和心肌梗死病例对照研究 ［1］ ，证实了使用OC的妇女发生静脉血栓危险性增高。2000年6月新西兰Otago大学David Skegg教授等发表了服用口服避孕药妇女死于肺部栓塞（PE）的研究报告，指出服用第3代口服避孕药死于PE的危险是服用第2代的3倍 ［2］ 。这一结果已得到荷兰一研究小组的认同:有3个独立研究表明，与原含有孕激素类左炔诺孕酮的第2代口服避孕药相比，第3代口服孕药有更高的引起凝血的危险 ［3］ 。使用Ocs能引起VTE，虽然这种危险性早已得到了肯定，但是Ocs促使VTE发生的机制尚未明了。近年来的研究认为，凝血系统的某些遗传性异常状态与VTE发生危险性增高有关，在此基础上若使用OC将大大增加VTE发生机会。目前对VTE遗传病因的研究比较集中于以下几个方面:（1）先天性抑凝血物质减少的研究 ［5］ :OC对生理性抗凝物质减少以及遗传性抑凝物质缺乏在OC使用者中的临床意义并不明确，对发生VTE的影响可能较少或者是根本没有。（2）对活化蛋白C（APC）抵抗性及凝血因子V Leiden突变（G1691→A）的研究:机体具有抗APC特性，将处于异常的高凝状态而有可能导致VTE。Feˉlix ［7］ 发现抗APC对VTE发生的OR值随着APC敏感值（加了APC的血浆部分凝血活酶时间APTT）与未加前APTT的比值下降而升高。Cumming等研究发现 ［8］ 凝血因子Ⅷ、蛋白S和其他一些蛋白以及妊娠、Ocs使用也可以影响APC敏感性。有研究表明 ［9，10］ ，在服用OC的妇女中抗APC的比例显著高于非OC使用者，即使在目前所使用的第2代、第3代低剂量复方口服避孕药中这种影响也不能避免。Vandenbroucke等 ［11］ 发现使用Ocs可通过抗APC与因子V Leiden突变发生协同作用，能够相互增强各自的效应。服用Ocs能引起抗APC可能是其中的原因之一 ［6］ ，其确切机制还有待进一步研究。（3）凝血酶原基因突变（G20210→A）的研究:Poort等 ［12］ 报道了凝血酶原基因的一个新的多态性位点与血浆凝血酶原水平和深静脉血栓危险性增高有关。Martinelli等 ［13］ 通过实验发现该突变与Ocs使用之间有强烈的协同作用。在服用OC发生VTE的妇女中，G20210→A可能是仅次于凝血因子V Leiden突变的遗传因素［14］ 。同样，服用OC与G20210→A之间的协同作用产生机制尚需要进一步研究。首次使用口服避孕药的年轻妇女中，第2、3代口孕避孕药之间VTE发病率差异最大，对于VTE敏感性增加的年轻妇女仍然存在，加之年轻妇女对第3代OC的需求增加，因而不能排除处方调配形式的变化同时引起首次使用OC的妇女VTE发病率的升高，这种变化可能解释该研究中的部分VTE相对发病率高于其他研究 ［4］ 。P style=TEXT-INDENT: 24px1.2 高血压 最近的资料表明，血压升高主要与雌激素有关。WHO研究表明，含低剂量的雌激素的复方OC片仍然可致使用者的血压升高;尽管很多研究报告复方OC使用者血压的变化主要发生在使用的最初6个月，但近年来的研究表明在使用复方OC者血压始终呈升高趋势 ［15］ 。中国的2项关于健康妇女中复方炔诺酮OC的研究结果表明OC使用者血压升高达到显著性水平 ［16，17］ 。另有研究表明 ［18］ ，OC对高血压的影响有明显的时间特点，连续使用15年，患者患高血压的危险性高于使用不足15年者。P style=TEXT-INDENT: 24px1.3 心肌梗死（MI） 1989～1991年发表的文献证实单服50μg高剂量雌激素（EE）Ocs不吸烟妇女不增加MI的相对危险。1996年的2个研究均证明50μg EE Ocs现用者不增加MI的危险 ［19］ 。P style=TEXT-INDENT: 24px1.4 栓塞性脑卒中 美国医学