生长因子与子宫肌瘤.doc

生长因子与子宫肌瘤 　　国外医学妇产科学分册1999年第26卷第2期 上海第二医科大学仁济医院妇产科（200001）　高玉平（综述）　陈德甫（审校） 　　摘　要 子宫肌瘤发病机理还不清楚，目前越来越多的证据表明性激素对子宫肌瘤的促生长作用是由局部来源的多肽类生长因子通过自分泌/旁分泌形式介导的，因此生长因子在子宫肌瘤的发病机制中起一定的作用。 　　关键词：子宫肌瘤　生长因子　多肽 　　子宫肌瘤是常见的良性肿瘤，发病机理还不清楚，但肯定的是肌瘤生长是依赖于卵巢性激素。虽然还不清楚性激素是如何控制肌瘤的生长，但越来越多的证据表明性激素对细胞的有丝分裂是由局部来源的多肽类生长因子通过自分泌/旁分泌形式介导的。目前探明与子宫肌瘤发生，生长有关的因子有表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ（IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ）、血小板源性生长因子A，B（PDGFA，PDGFB）等。 　　EGF和TGFα 　　EGF是由53个氨基酸组成的多肽类物质，转化生长因子α（TGFα）属于EGF家族，由50个氨基酸组成，两者有相似的三维空间和生理作用，而且使用相同的受体（EGF-R）。EGF、TGFα与EGF-R特异性结合，使信息在细胞内传递，控制细胞的代谢、生长、分化和突变。 　　早在1979年Bhargava用放射生物学测定（RBA）技术首先发现EGF-R存在于体外培养的人子宫平滑肌细胞中。1991年Yen等用聚合酶链反应（PCR）技术直接证明EGF和EGF-R mRNA存在于培养的肌细胞和肌瘤细胞中。此外，还有许多实验[1，2]发现EGF、EGF-R在子宫肌层、内膜和肌瘤组织中有丰富的表达，而且肌瘤组织中EGFmRNA在分泌期明显高于正常肌层，表明子宫组织通过自分泌/旁分泌形式产生EGF及其受体。卵巢性激素对EGF及其受体的产生起调节作用，用雌二醇（E2）注射幼鼠发现其子宫组织结合EGF的能力提高3倍，而EGF的亲和力并无改变，而且EGF-R水平升高先于子宫组织DNA合成增加，或用孕酮（P4）后无此作用，临床研究[2]发现GnRHA对子宫组织和肌瘤组织中EGF、EGF-R的表达起减量调节作用。 　　EGF对子宫肌层、内膜和肌瘤组织有很强的致有丝分裂作用。EGF能使去势幼鼠子宫组织的DNA合成增加。在体外实验中，利用3H-TdR掺入量、增殖细胞核抗原（PCNA）阳性细胞百分比和细胞计数来观察EGF、E2和P4对培养的肌细胞作用，EGF和E2均有刺激肌瘤细胞增殖作用，其细胞数量、PCNA阳性细胞百分比和3H-TdR掺入量均明显增加。E2和EGF联合应用时，并无叠加作用，说明E2和EGF通过同样的渠道刺激肌瘤作用增生，P4无此作用，但其能刺激肌瘤细胞EGF的合成，可见E2是通过增加肌瘤细胞EGF-R的表达而发挥其促细胞增殖作用。E2和P4在肌瘤细胞EGF和EGF-R系统中起协同作用，这种作用导致肌瘤的发生、生长[3]。 　　TGFα也表达于子宫和卵巢组织，并受雌激素的调控，E2可以使鼠子宫TGFα的mRNA表达增加，而且是EGF的30倍。抗TGFα物质可以抑制子宫生长。1992年Nelson推测在肌瘤生长中EGF和TGFα可能是一对互补因子。 　　IGFs和胰岛素 　　IGFs由两种同源的相关多肽组成（IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ），各由70和67个氨基酸组成，两者有相似的结构和体外活动，但体内生物学效应不同，与胰岛素前体，松驰素（relaxin）有结构同源性，有胰岛素样活性，能与胰岛素竞争其受体。IGFs和胰岛素一样能刺激各种类型的细胞分裂和增殖，与其受体结合发挥作用，IGFs作用则由存在于细胞表面的IGF-ⅠR、IGF-ⅡR和胰岛素受体介导，并受血液中和各种液中胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）的调控，在体外培养的肌瘤细胞基质中及肌瘤组织RNA提取物中已鉴别由五种IGFBPs存在，IGFBP2-6，未见IGFBP1存在，并且IGFBP3在肌层中是肌瘤中的两倍[4]，IGF-Ⅰ的功能行使主要靠与IGF-ⅠR结合来完成。其结构与EGF-R相似。IGF-ⅡR信息传递机制尚不明，事实上IGF-Ⅱ主要通过IGF-ⅠR发挥作用。IGF-Ⅰ与IGF-ⅠR亲和力较IGF-Ⅱ与IGF-ⅠR高，胰岛素与IGFⅠ亲和力弱，IGF-ⅡR主要与IGF-Ⅱ结合，与IGF-Ⅰ结合微弱，与脂岛素无亲和力。 　　卵巢、子宫肌层、内膜、肌瘤组织均有丰富的IGFs及其受体，且性激素可以提高其表达。动物实验发现在猴和鼠的子宫内有丰富的IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ及其受体mRNA的表达，雌激素可以使IGF-ⅠmRNA表达提高8倍，孕激素起协同作用，IGF-Ⅱ及其受体mRNA表达亦有不同程度提高[5，6]。另有文献报道人子宫组织和肌瘤组织中有IGFs及其受体存在，而且IGFⅠ表达远较IGF-Ⅱ表