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细胞信号转导异常与疾病 病理生理教研室 傅国辉 教授 2005年5月12日 第一节 细胞信号转导系统概述 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 细胞通讯主要有三种方式： 1 细胞间隙连接 2 膜表面分子接触通讯 3 化学通讯 细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯 化学通讯可分为4类： 信号转导（signal transduction）： 指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。 不同信号转导通路之间存在交差对话（cross talk) MAPK家族酶的激活 机制都通过磷酸化的 三级酶促级联反应 ㈡信号对靶蛋白的调节 最重要的方式是可逆性的磷酸化调节 ㈢膜受体介导的信号转导通路举例 以GPCR介导的信号转导通路为例 ? ? ? Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白 β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 cAMP PKA 促进心肌钙转运 心肌收缩性增强 增加肝脏 糖原分解 进入核内PKA 激活靶基因转录 使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达 1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径 2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致 与Gs相反的效应 3.通过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP3 4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路 7.离子通道途径 二、细胞信号转导系统的调节 主要介绍受体调节 1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制：? 受体合成速度和/或分解速度变化 ? 膜受体介导的内吞与受体的再循环 ? 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节 2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化 Gs P Gs Gs P Β抑制蛋白 P P Β抑制蛋白 P 低pH 受体去磷酸化 PKA GRK 内吞 再循环 溶酶体 降解 当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。 ? 脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。 ? 高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。 第二节 信号转导异常的原因和机制 一、信号转导异常的原因 ㈠ 生物学因素 通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 TLR (Toll-like Receptor) 果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白 跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似 C pG-DNA 真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白 LPS 病毒 dsRNA TLR-7,9 TLR-1,6,10? TLR-2 TLR-4 TLR-3 MyD88 MyD88 TIRAP (TRIF?) MyD88 TIRAP TRIF IRAK TRAF6 MAPKK MAPK (ERK, P38, JNK) IKK IRF-3 I?B/NF?B MyD88依赖性炎症基因转录 MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录 IFN ? IFN? TNF? IL-1? IL-6 Cell 1 IFN ? /? TNF? IL-1? IL-6 TNFR1 (P55) TNFR2 (P75) IL-1R IL-6R IFNR TRADD FADD RIP TRAF2 TRAF2 TRAF1 Caspase 细胞 凋亡 TAK1 TAB1 NF?B IRAK TRAF6 IKK NF?B MAPKK MAPK AP-1 JUN JAK1,2 TyK2 STAT 1,3