HER 2与乳腺癌.doc

HER-2与乳腺癌作者：曹梦苒 罗荣城 摘要：Her-2/neu（c-erb-B2）基因为乳腺癌的主要致病相关基因，其产物在20-30％的患者中有过表达现象。随着乳腺癌发病率的增高和分子靶向治疗药物Herceptin的广泛应用，Her-2的定量检测在乳腺癌的诊治中占有越来越重要的地位。本文简要介绍了HER-2的分子生物学特性、与恶性肿瘤的相关性及其在乳腺癌的诊治方面的应用。关键词? HER-2，乳腺癌，治疗?? 乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一，2000年该肿瘤已成为美国妇女所罹患的最普遍的恶性肿瘤。Her-2/neu（c-erb-B2）基因为乳腺癌的主要致病相关基因，其产物在20-30％的患者中有过表达现象，Her-2过度表达患者提示预后不良，并对细胞毒性化疗药产生抵抗。近年来，随着抗c-erb-B2受体的人-鼠源性单克隆抗体Trastuzumab（Herceptin,Genentech Inc., San Fransisco, CA, USA）在Her-2/neu过表达的乳腺癌的临床治疗中的广泛应用，评价Her-2/neu在肿瘤中的状态已成为预测乳腺癌患者的预后及制定治疗策略的重要因素。本文对HER-2的结构、功能及其在乳腺癌的诊断、预后及治疗等方面的应用作一综述。 1 关于HER-21.1 HER-2的结构、分子生物学特性与功能 Her-2/neu基因又称Her-2或C-erbB2基因，是1985年确认的v-erbB2相关的原癌基因，定位于人第17对染色体长臂21位（17q21），mRNA约4.8Kb，编码一个由1255个氨基酸残基组成、分子量为185KD的跨膜糖蛋白，其产物命名为P185HER2，通常简称为p185蛋白、HER2蛋白或受体。Her-2/neu基因最初是在乙基亚硝脲引起的大鼠神经母细胞瘤株中发现的，后来许多学者研究证实该基因与乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结肠癌、泌尿系肿瘤等多种恶性肿瘤的发生有密切关系。 HER2蛋白与表皮生长因子受体（EGFR）、HER-3、HER-4等同属I类受体酪氨酸激酶（RTK）超家族，通常称为HER家族。它的结构与EGFR极其类似，其胞质区的260个氨基酸残基（727-986）与EGFR的TK区有95％以上的同源性，故可以认为它是一个被激活的生长因子受体。HER-2蛋白与EGFR一样均为跨膜的酪氨酸激酶受体，含有三个功能域：一个细胞外配体结合区（1~653残基），一个亲脂性的跨膜部分（654-675残基）与一个具有酪氨酸激酶活性的胞质内区域（676~1255残基）。HER-2可与RTK超家族的其他成员之间形成异二聚体，当配体与细胞表面的异二聚体受体复合物包括HER2蛋白结合后，导致细胞内酪氨酸激酶的蛋白活化，发生酪氨酸自身的磷酸化，进而引发瀑布式的连锁反应，信号转导经细胞膜和细胞间质至细胞核，激活基因，促进有丝分裂。Her-2/neu原癌基因在正常情况下不会引起肿瘤，相反地，还具有重要生理功能，它与其他表皮生长因子受体一起，通过复杂的信号网络调节细胞的生长和分化，在细胞进行生命活动中必不可少。 1.2? HER-2扩增/过度表达与肿瘤的发生 C-erbB2在胎盘、胚胎上皮组织及许多肿瘤细胞中呈高表达，而在正常组织中为阴性或微量表达。体外与动物实验已明确显示Her-2/neu基因扩增/蛋白过度表达在致瘤转化和肿瘤发生中起着关键作用。HER2诱导肿瘤发生的基本要素为Her-2/neu基因的扩增，在一个上皮细胞内产生多于正常的两个基因拷贝，导致Her-2/neu基因转录增加，引起HER2 mRNA水平升高，同时HER2蛋白合成增加，在细胞表面过度表达。HER-2过度表达的致瘤作用被认为与以下几个因素相关：一是诱导细胞对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生耐受；二是可激活多种信号传导通路，引起基因活化，最终导致细胞增殖；三是因为细胞膜表面HER-2蛋白含量增多， HER2杂合二聚体数量增多、作用时间延长，导致信号传导（如有丝分裂原活化的蛋白激酶路径）增加，最终导致肿瘤生长。1.3? HER-2状态的测定 实验室检测HER-2状态已成为乳腺癌病人临床评估中的常规。目前实验室测定HER-2状态的方法包括：免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、酶联免疫分析（EIA）、酶联免疫吸附分析（ELISA）、聚合酶链反应（PCR）及其他用于研究的测试方法，包括slot、Western、Northern和Souther印迹法等，而最常用的检测手段是IHC和FISH。在原发肿瘤组织样本、淋巴结或转移灶中，IHC和FISH在检测HER-2扩增/过度表达方面均为很好的方法，有研究表明这两种方法之间的符合率在90％以上。也有研究表明，少量病例（10％左右）可