肿瘤转移的步骤、目的地以及转移过程.doc

1. 肿瘤转移的步骤、目的地以及转移过程 我们通常都将肿瘤转移过程简单地分为以下几个步骤，即局部浸润（local invasion）、渗入血管（intravasation）、随血液循环系统转移并在其中存活、移出血管（extravasation）、在新的部位定居并增殖。这种概括很好地体现了恶性肿瘤转移行为复杂的生物学过程（图1）。我们已经逐渐弄清楚了上述这些步骤的具体过程，也发现了一些参与肿瘤转移过程的遗传以及表型决定因子。其中第一个发挥作用的机制就是基因突变从而导致细胞癌变，即细胞获得了永生能力，可以耐受细胞分裂时发生的错误以及不稳定的基因组等致死因素，并一直都保持原始表型；同时激发其它细胞的自主性功能，比如转化细胞使其形成肿瘤细胞等等。恶性细胞可能在后来的转移过程当中继续发生致瘤性突变，因为我们发现，在条件依赖致癌基因Erbb2（也被称为Neu基因或Her2基因）小鼠乳腺癌动物模型中，转移灶会随着该基因的出现或消失而出现或消退。此外，如果使用ERBB2抗体来治疗ERBB2基因阳性的人乳腺癌患者，则可以提高处于病情无进展阶段患者的存活率。 不过，致癌性转化（Oncogenic transformation）还不足以赋予肿瘤细胞转移的能力，因为在很多致癌性转化的小鼠模型中都没有观察到肿瘤自动发生转移的现象，我们也没有发现有哪些患者体内的肿瘤散播细胞没有形成转移灶。因此，发生致癌性转化的细胞还必须获得其它的能力才能冲破体内的重重阻力，发生转移。除了在局部形成侵袭性病灶之外，肿瘤细胞还必须要能够进入循环系统转移到远隔器官。一旦肿瘤细胞浸润到新的组织器官，只要能在该处存活下来，就一定会形成一个侵袭性的克隆，并逐渐侵蚀整个器官。因此，浸润远隔器官并在此处克隆性增殖，是原发灶肿瘤形成转移灶必须经历的两大步骤，这两大步骤之间的间隔时间，即介入潜伏期（intervening latency）的时间长短依不同类型的肿瘤而各有差异。 如果说上述这些肿瘤转移过程中依次发生的各个事件是衡量肿瘤转移的一个维度的话，那么肿瘤转移的动力学特性就是衡量肿瘤转移的另一个维度，而肿瘤转移到的新部位就是衡量肿瘤转移的第三个维度。每一个组织器官的微环境以及它们赖以抵挡肿瘤细胞浸润的屏障都是各不相同的（图2）。因此，从大体上来说，肿瘤转移的步骤对所有类型的肿瘤来说可能都一样，但是不同的肿瘤要转移到不同的器官则还是需要各不相同的浸润以及定居和克隆增殖能力的，正所谓八仙过海，各显神通。 2. 肿瘤转移基因 所有参与肿瘤转移事件的基因大致可以分为以下几类，即转移起始基因（metastasis initiation gene）、转移进展基因（metastasis progression gene）和转移毒力基因（metastasis virulence gene）（图1）。 所谓肿瘤转移起始基因，就是那些在原发灶部位或转移灶部位能促使已转化肿瘤细胞侵入周围组织并吸引支持性间质（supportive stroma）促进肿瘤细胞分散的基因。这些基因能够增强肿瘤细胞的活动力，如促进上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT），促进细胞外基质降解，促进骨髓原始细胞动员（bone marrow progenitor mobilization），促进血管生成以及帮助肿瘤细胞逃避机体免疫系统的杀灭等。比如EMT过程就受到机体发育过程的调控，而机体的发育过程又受到一系列转录因子，如TWIST1、SNAI1和SNAI2（也被称为SLUG）等的调控。还有一些因子参与决定肿瘤细胞的浸润，比如肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor, HGFR）信号通路组份，乳腺癌患者常见的异粘蛋白（metadherin），以及结肠癌中的转移相关结肠癌1基因（metastasis-associated in colon cancer 1, MACC1基因）等。肿瘤转移细胞的生长还会因为一些非编码RNA的抑制而启动，比如乳腺癌中的miR126和结肠癌中的miR335等。这些转移起始基因的表达以及它们靶点的表达都预示着患者的预后不佳。 处于循环系统中的肿瘤细胞侵入远隔器官的过程还包括细胞穿越毛细血管壁的过程以及在被侵入器官存活的过程。从原发灶处新鲜脱落的恶性细胞必须具有上述这两项能力才能成功形成转移灶。这些能力都是肿瘤细胞在脱离原发灶之后，由于某些基因被激活从而赋予转移细胞的。不过虽然这些基因是在转移过程中发挥作用，但是它们在原发灶细胞中可能已经能够大量表达了。我们将这些基因称为转移进展基因。 转移进展基因在原发灶与转移灶分别发挥的作用与由转移起始基因介导的肿瘤浸润过程完全不同。我们将在背景知识1和图3中详细介绍转移进展