新 疆哈萨克族食管鳞癌mir-34基因甲基化改变及其意义-methylation changes of mir - 34 gene in esophageal squamous cell carcinoma of xinjiang kazak and its significance.docxVIP

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新 疆哈萨克族食管鳞癌mir-34基因甲基化改变及其意义-methylation changes of mir - 34 gene in esophageal squamous cell carcinoma of xinjiang kazak and its significance

学位论文独创性声明 本人所呈交的学位论文是在我导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除 文中已经注明引用的内容外 ,本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究 做出重要贡献的个人和集体,均已在文中作了明确的说明并表示谢意。 研究生签名: 时间: 年 月 日 学位论文版权授权书 本人完全了解石河子大学有关保留、使用学位论文的规定,学校有权保留学位论文并向国家主 管部门或指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于赢利目的的少量复制并允许论 文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论文的内容编入有关数据进行检索。有权将学位论文的标题 和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。 研究生签名: 时间: 年 月 日 导师签名: 时间: 年 月 日 新疆哈萨克族食管鳞癌 新疆哈萨克族食管鳞癌 miR-34 基因甲基化改变及其意义 新疆哈萨克族食管鳞癌 新疆哈萨克族食管鳞癌 miR-34 基因甲基化改变及其意义 PAGE PAGE 11 PAGE PAGE 10 前 言 (Introduction) 食管癌是世界上十大常见恶性肿瘤之一,以鳞癌和腺癌两种组织类型最为多见。我 国是食管癌高发区,病例数约占全世界的一半。而位于新疆北部以游牧为生的哈萨克族 聚居区是我国食管癌高发区,食管癌患病率与死亡率均居哈族所有恶性肿瘤的首位。因 此,探明其病因及发病机制对新疆哈萨克族食管癌早期诊断、治疗、预后以及预防具有 重要的意义。 食管癌的发生发展是一个多基因、多步骤和多因素累积的过程,其发病机制尚未完 全阐明。流行病学研究表明,吸烟、饮酒、摄入亚硝胺类化合物以及膳食营养的缺乏等 是我国食管癌的危险因素[1,2]。目前研究认为食管癌的发生是环境因素和遗传因素共同 作用的结果。研究表明环境因素中 HPV 感染与食管癌的发生可能有关,但尚无定论; 遗传因素中相关研究,以往多集中于基因缺失、突变及多态性等基因结构的改变,最近 的研究表明,不涉及基因结构变化的表观遗传异常在肿瘤的发生中起重要作用。且 DNA 甲基化可能是肿瘤发生的早期改变,可用于相关肿瘤的早期诊断[3,4],因此 DNA 甲基化 等表观遗传已成为当前肿瘤研究的热点之一。 表观遗传(epigenetic)是指 DNA 序列并不发生变化而基因表达却发生了可遗传的 改变,主要包括 DNA 甲基化和组蛋白修饰,其中 DNA 甲基化是表观遗传调控的重要 方式。研究普遍认为 DNA 甲基化是肿瘤抑制基因失活的主要原因,是抑癌基因失活的 第三条途径。近年来研究结果表明,食管癌的发生也涉及多种基因异常甲基化,包括 DNA 修复基因(MGMT、hMLH1 等)、细胞周期相关基因(p14/ARF、p15/INK4B、 p16/INK4A)、凋亡相关基因(DAP-K)等[5-7]。但食管癌相关多集中于蛋白编码抑癌 基因,而非编码小分子 RNA 如 microRNA 的发现则扩大了表观遗传学研究的范围。 microRNA(miRNA)是一类保守、短序列、单链的非编码小分子 RNA,通过与靶基 因 mRNA 特异性的结合而导致靶 mRNA 降解或抑制其翻译,调控蛋白编码基因的表达, 在个体发育以及细胞的分化、增殖、凋亡、应激等生物学过程中发挥重要的作用[8-10]。 最近的研究表明,同蛋白编码基因一样,microRNA 的表达同样受 DNA 甲基化等表观 遗传机制影响。且 miRNA 基因 CpG 岛高甲基化可能导致其表达沉默使得下游靶标癌 蛋白表达异常,参与了肿瘤的发生发展。p53 基因异常与肿瘤的发生关系密切,研究发 现 miR-34 是 p53 直接下游靶标基因,是 p53 抑癌通路中最重要的核心介导因子之一, 在 DNA 损伤以及癌基因激活应激时,通过抑制下游靶标增殖或凋亡相关蛋白,发挥抑 制增殖和促凋亡作用[11-13]。目前已有研究[14,15]表明 miR-34b/c 在结直肠癌、乳腺癌等肿 瘤中表达下调,且失活的主要机制是 miR-34b/c 基因 CpG 岛的高甲基化。miR-34b/c 基 因高甲基化可能导致其表达失活进而影响 p53 抑癌功能。p53 通路的异常与食管癌发生 关系密切,那么食管癌中是否也存在 mi

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