16－抗中枢退行性疾病药.ppt

* * * * 第十七章 抗中枢退行性疾病药 安徽医科大学药理学教研室 中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) 第一节 抗帕金森病药 PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。 原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起. 假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡 假说2：DA氧化－自由基学说 一、拟多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa) 【药理作用及作用机制】 1. L-dopa是DA递质的前体物质 L-dopa 多巴胺 2. 补充纹状体中多巴胺的不足 纹状体AADC 【体内过程】 ① 口服后0.5-2h 达高峰，吸收程度受到多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。 ②　约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA ③ 其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障 药理作用和临床应用 1.抗帕金森病 左旋多巴广泛应用于各类帕金森病，但对吩噻嗪类等抗精神病药引起的帕金森病无效。 2.治疗肝昏迷 根据假性神经介质学说，左旋多巴可补充正常神经传导介质的含量 不良反应 1.早期反应 胃肠道反应 ； 原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2－R。 处理和预防： ①　D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。 　②　AADC抑制药卡比多巴可预防。 心血管反应； 30％的人在治疗初期出现直立性低血压： ①　DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放， ②　DA作用于动脉壁DA-R，舒管 另有些患者出现心律失常，可能是DA作用于心脏β－R，用相应的阻断剂有效。 2.长期反应： ① 运动过多症：异常动作：手足、躯体、舌不自主运动。服用2年以上者，发生率：90％，可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。 ② 症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。 ③ 精神障碍；10－15％出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。可用氯氮平治疗 药物的相互作用 1. 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。 2. 抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能对抗左旋多巴的作用。 （二）L-Dopa增效药 1. AADC抑制药：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC 心宁美：本品＋L-Dopa 1:4或10 2. MAO-B选择性抑制药: 司来吉米（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。 3. COMT抑制药：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa的降解。 4. 多巴胺受体激动药：溴隐停、利修来得、培高利特、阿扑吗啡、金刚烷胺 溴隐亭 药理作用： DA2受体激动药? 激动结节漏斗部的D2受体：减少 催乳素和生长激素的释放? 增大剂量激动黑质-纹状体通路的 D2-R 临床应用：1、闭经或乳溢 2、治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象 二、抗胆碱药 苯海索（安坦） 临床评价： 对PD疗效不明显，不良反应较多，现已少用。 适应证： 少数不能接受左旋多巴或多巴胺受体激动药的PD患者 第二节 抗老年性痴呆药 老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍， 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失， 可分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。 AD病程3－20年，确诊后平均存活10年 先有精神死亡，继之肉体死亡 本病的组织学变化特征： 老年斑、神经元纤 维缠结、淀粉样蛋白沉积 认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩 认知和记忆的功能基础： 胆碱能神经兴奋传递障碍 Ach－R变性，神经元数目减少。 治疗以改善症状为主：