生长抑素与肺癌PPT.pptVIP

;SST与SSTR的结构特征;SST广泛分布于与生长激素调节有关 或无关的组织中，包括中枢神经系统、下丘脑及肠、胰等外分泌、内分泌系统，也有少量分布于甲状腺、肾、肾上腺及前列腺等处。;; 生长抑素类似物与SSTR结合后通过直接或间接途径对多种肿瘤的生长产生抑制作用。 直接抗增殖作用： 1）cAMP途径：SSTR通过与三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白耦合，抑制cAMP的活力，细胞内cAMP水平降低，从而抑制cAMP对肿瘤细胞的促增殖作用。;3）磷酸蛋白磷酸酶途径：SSTR2、SSTR4及SSTR5与SSTA结合后激活酪氨酸磷酸酶SHP-1，通过去磷酸化中止生长因子及细胞因子丝裂原作用，使细胞阻滞于G/S期。;4）有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径：当SSTR5与SSTA结合后可通过抑制鸟氨酸环化酶而使细胞内cAMP水平下降，从而抑制cGMP依赖的蛋白激酶G，引起细胞分裂停止，并诱导产生Rb抑癌蛋白和P21。;1、2 间接抗增殖作用：研究发现：Octreotide对SSTR阴性的肿瘤细胞亦存在抑制作用，生长抑素及其类似物对肿瘤的这种间接作用是通过抑制促肿瘤生长的细胞因子或激素的合成与分泌而实现的，这些因子有：表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-a（TGF-a）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、肿瘤自分泌生长因子及胃泌素、胰岛素、CCK等。;1、3 诱导肿瘤细胞凋亡：这种作用主要是由SSTR3介导，SSTA可使肿瘤细胞阻滞于G0-G1期，S期和G2-M期细胞数量明显减少，细胞分裂受到抑制，凋亡率增加。亦可影响凋亡相关基因的表达来诱导肿瘤细胞凋亡。;1、4 抗肿瘤血管生成：SST或SSTA与肿瘤血管内皮细胞上的SSTR3结合后，可通过抑制血管内皮细胞氮氧化合物合成酶与MAPK活化的级联反应，或间接通过抑制IGF-1、VEGF等生长因子的分泌及减弱单核细胞的趋化性，从而抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长及转移瘤的形成。 ;SSTR在肺癌中的表达和意义;小细胞肺癌： 小细胞肺癌起源于基底层的神经内分泌细胞或嗜银细胞，已经证实小细胞肺癌具有神经内分泌属性，且大多数小细胞肺癌细胞株中的神经内分泌标志物（AUPD酶、胃泌素释放肽、NSE等）表达异常增高，这些神经多肽均能在小细胞肺癌中发挥生长调节作用。由于SST是神经系统分泌的激素，它在多??神经内分泌系统肿瘤中的作用已得到证明。近年来，有研究表明体外培养细胞及体内肿瘤细胞的细胞膜均高水平表达SSTR。生长抑素及其类似物不仅能够明显抑制多种体外培养的肿瘤细胞增殖，而且能够抑制荷瘤裸鼠的肿瘤生长。; Kiaris将H-69小细胞肺癌的细胞株移植到裸鼠体内，发现其与SST有高度亲和性。并且在肿瘤细胞内发现人SSTR2型受体（hSSTR2）的高表达和人SSTR5型受体（hSSTR5）的弱表达。应用AN-238 200nmol/Kg静脉推注，26天后观察肿瘤体积与对照组比较缩小大约55%（P〈0.05）。对肿瘤产生明显抑制作用。SSTR在肺癌，特别是小细胞肺癌和支气管类癌中呈现高表达，而SSTR1mRNA在小细胞肺癌和肺鳞癌中的表达高于肺腺癌。;非小细胞肺癌： 对于SSTR是否在非小细胞肺癌中的表达，报道结果不尽一致。在1992年发现SSTR亚型以前，国外多采用放射自显影或活体闪烁显像术，其所观察到的是标记SSA肺癌中总SSTR而非SSTR亚型的分布情况。如Sagman等用放射自显影法检测SSTR，3例SCLC中有2例为阳性，而5例NSCLC均为阴性。因此，认为NSCLC中无SSTR的表达和分布。 ; 1994年O’Bynre等用“In-pentetmotide受体闪烁显像成功地探测出3例NSCLC呈SSTR阳性。比较SSTR各亚型在SCLC和NSCLC的分布率及表达密度，发现NSLC中以SSTR1分布为主；从表达密度的半定量结果来看，NSCL中SSTR的含量高于SCLC（P〈0.01）。; Szereday用H-838人非小细胞肺癌的裸鼠模型证实AN-238对肿瘤产生明显抑制作用。应用AN-238 150nmol/Kg 静脉推注 每周一次，共三次，发现肿瘤体积只有对照组的40%，肿瘤倍增时间为（17.5±3.3）d，而对照组肿瘤倍增时间为（9.6±0.6）。证明生长抑素杂合物AN-238对小细胞肺癌和非小细胞肺癌均有治疗作用。;SST及其类似物在肺癌的应用： 1、诊断标志物：肿瘤受体显像已经成为分子核医学影像的一个主要领域，可利用放射性核素标记的SST及其类似物与存在于肿瘤表面的特异性受体结合而使肿瘤显像。由于肿瘤组织中的SSTR密度及其对SSTA的亲和力远高于正常组织，因而肿瘤组织SSTR