肿瘤靶向治疗PPT.pptx

抗体药物与肿瘤靶向治疗 －杨涛201302021肿瘤（Tumor）的概念 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变恶性肿瘤治疗方法及评价 手术治疗局部治疗 三大治疗手段 放射治疗 化学治疗 全身治疗 生物治疗疗效有待研究 中医药治疗辅助、调节治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗肿瘤靶向治疗的基本概念 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用对耐药性细胞的杀伤作用关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用伤作用对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用主要分子靶向药物的分类 ⒈ 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。⒉ 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 72000)。⒊ 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。⒌ 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）⒍ 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。⒎ IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。⒏ mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐ 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。⒑ 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。⒒ 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。 单克隆抗体的制备抗CD20（B细胞分化抗原）的单克隆抗体 利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche） 1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。 由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。 美罗华?：一种鼠/人嵌合单克隆抗体鼠可变区，与B细胞上的CD20特异性结合人 kappa 恒定区人 IgG1 Fc 区域 与人效应机制协同作用嵌合性 IgG1Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.抗EGFR（表皮生长因子受体）的单克隆抗体EGFR 在特定人类癌症中的表达情况肿瘤的 EGFR 表达百分比参考文献肿瘤类型结直肠癌Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 头颈部肿瘤95-100%Salomon (1995); Grandis (1996)Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌Fujino (1996); Fontanini (1998)非小细胞肺癌40-90% 肾癌50-90% Salomon (1995); Yoshida (1997)Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)乳腺癌14-91% 卵巢癌35-70% Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)Salomon (1995); Watanabe (1996