毒理学基础 第一章 绪论PPT.pptVIP

2.S-形曲线 低剂量的效应或反应强度随着剂量增加而缓慢增高，较高剂量的效应或反应强度随着剂量增加而快速增加，但继续增加剂量时，效应或反应强度增高则趋向缓慢，呈“S”形曲线（图1-2、1-3）。 。 图1-2 对称S形曲线 图1-3 非对称S形曲线 * 广西医科大学公共卫生学院 姜岳明 第一章 绪论 GUANGXI MEDICAL UNIVERSITY SCHOOL OF PUBLIC HEALTH 目录 第一节 概述 第二节 毒理学与其他医药学分支学科的关系 第三节 毒理学基本概念 第四节 毒理学的过去、现在和未来 第一节 概述 毒理学（toxicology）是研究外源性因素(化学、物理、生物因素)对生物体和环境生态系统的损害效应、作用机制以及防治措施的综合性学科，其具有涉及多个学科，多元与集成、基础与应用、学术研究与管理服务并重的特点。 毒理学的基本任务是发现毒性,研究机制,科学管理，以达到预防的目的。 一、毒理学研究领域 （一）描述毒理学 描述毒理学是利用毒理学基本原理和方法，探讨外源化学物对生物体损害作用，且描述和鉴定其毒性。其主要任务是毒性鉴定，发现和描述毒性，它通过观察和识别外源化学物对人体和环境的影响，包括用动物实验预测外源化学物的潜在危害和对接触人群的直接观察，为外源化学物的安全性评价和管理提供科学依据。 （二）机制毒理学 机制毒理学是在描述毒理学的基础上，采用细胞或分子生物学、生物化学、生理学、病理学、药理学、毒理基因组学（基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学、生物信息学）等方法或技术平台，从生物体整体、器官、细胞、亚细胞和分子水平揭示外源性因素损害生物体的作用机制。 （三）管理毒理学 管理毒理学是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质的管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。描述或机制毒理学工作者的任务主要是给管理毒理学工作者提供有关化学品的毒理学资料和危险度评定，管理毒理学工作者则以此为依据，结合其它有关因素和实际情况，制订有关管理毒理学的法规，对化学品进行卫生管理。 例：1956年，美国FDA对沙利度胺是否可以进入市场进行了冗长、繁琐的准入调查。FDA官员认为，沙利度胺动物实验获得的药理活性与人体实验结果差异太大，动物实验的毒理学数据不可靠，因此不同意沙利度胺进入美国市场。美国官方应用管理毒理学成功地防止“沙利度胺”事件殃及美国。 二、研究方法 毒理学研究方法包括实验研究和人群调查。 （一）实验研究 1. 体内试验 又称整体动物试验，是以整体实验动物为模型来观察实验动物接触外源化学物后产生的毒效应，试验的结果可外推至人。 2. 体外试验 利用游离器官、培养的细胞、细胞器进行毒理学研究，在外源化学物毒性筛选、毒作用机制和代谢转化研究方面优越性较大，可严格控制实验条件，减少实验动物的使用，实验简便和易于利用人体细胞等。 例：体外染锰使原代培养海马神经元存活率和线粒体膜电位下降，神经元凋亡率升高，提示锰的体外海马神经元毒性明显。但是，观察不到PAS-Na对锰的体外海马神经元毒性有干预作用，其原因可能与体内外作用环境不一有关。 （二）人群调查 1. 流行病学调查 采用流行病学方法调查环境、职业外源化学物或偶然发生的意外事故对人群的影响，对确定人体受损程度有十分重要的价值。 其缺点是：① 观察外源化学、物理及生物因素暴露人群的毒性效应大多数为慢性毒性效应，尤其是人类致癌物质其致癌效应所需的时间较长；② 暴露人群的观察指标大多是非特异性的，需要足够的样本量与对照人群比较：③ 外源性因素复杂，种类繁多，多种因素可能有联合作用，难以确定特定的毒性效应及其因果关系。 例：20世纪60年代，湖北省汉川、污阳、鄂城等产棉区发生一种原因不明、以皮肤烧热、无汗和生殖系统受损为主要临床表现的疾病，俗称“烧热病”。结果发现，食用未经妥善处理的粗制棉子油或榨油后的棉饼粕可引起中毒，而吃精制棉油（经加碱处理）的人没有患病。令人感兴趣的是，病区嫁到外地的姑娘多能生育，外地嫁到病区的姑娘大多不能生育，说明棉子有抗男性生育成分。动物实验显示棉酚是主要有毒成分, 在这基础上成功地研制出一种口服男用避孕药。 2. 受控的临床研究又称志愿者试验，是在志愿者知情同意、不损害健康和不违背医学伦理前提下进行的临床研究。 例：2007年，美国默克制药公司组织数千来自美国、秘鲁、巴西、多米尼加共和国、海地、牙买加、澳大利亚和南非等地志愿者参加的艾滋病疫苗临床试验，