杀伤细胞免疫球蛋白样受体与肿瘤免疫治疗PPT.ppt

* * 杀伤细胞免疫球蛋白样受体与肿瘤免疫治疗 杀伤细胞的免疫球蛋白样受体（Killer cell immunoglobulin-like receptor，ＫＩＲ）基因定位于人类19号染色体上，编码激活性受体和抑制性受体，表达于NK细胞和部分T细胞亚群表面，具有重要的生物学意义。近年来关于杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR) 的研究，为异基因造血干细胞移植等肿瘤免疫治疗模式提供了新的理论基础和研究方向。 NK细胞表面的抑制性KIR受体，能识别并结合自体细胞表面的MHCⅠ类分子，传导抑制性信号至胞内，阻止NK细胞激活，从而阻止对正常表达MHCⅠ类分子的细胞的杀伤。不能表达正常水平MHCⅠ类分子的病态细胞则成为被NK细胞攻击的对象，例如肿瘤细胞及病毒感染细胞，此即“迷失自我（missing-self）”学说。因此，在异基因造血干细胞移植后产生的移植物抗白血病效应（GVL）和过继免疫治疗后的移植物抗肿瘤效应（GVT）中，异源反应性NK细胞被激活，而杀伤瘤细胞。这一现象已在临床中被用来治疗血液系统肿瘤和肾癌、黑色素瘤等实体肿瘤 。 KIR基因 最近的基因学检测显示，人群中KIR基因区在基因容量和等位基因的数量上表现出广泛的多态性。KIR基因有十余种,均为共显性表达,每个基因又有十余种等位基因,因此无关个体KIR基因表达完全相同的可能性低于0.124%。人类的这个片段所表现出的多样性水平与人类MHC多态性相类似。 已经发现的KIR均可在T细胞表达，多数为CD8+T细胞，约占外周血T细胞的5%，称为KIR+T细胞，其表型缺乏CD28，表达高水平CD18、CD29、CD57 和CD45。T细胞上的KIR抑制T细胞抗原受体（TCR）介导的细胞毒功能，抑制CTL细胞对自身细胞的反应性。IL-15能促进成熟T细胞KIR的表达。另外，TGF-β和IL-10也能诱导刺激性T细胞表达CD94/NKG2A。多数肿瘤细胞能产生TGF-β和IL-10等细胞因子，因此，肿瘤本身能向肿瘤特异性CTL提供KIR表达的必需信号，促进CTL细胞表达抑制性KIR，抑制TCR功能，逃避CTL细胞的攻击。 在骨髓移植中，如果供受者之间存在HLA-C等位基因不相合，则供者的KIR不能识别受者相应的HLA配体，抑制信号被阻断，NK细胞被激活，攻击宿主的肿瘤细胞，产生移植物抗白血病（GVL）效应。在一个T细胞去除的HLA半相合而KIR不相合的造血干细胞移植中，供者NK细胞能介导有力的针对白血病细胞的GVL效应。 *