从机制到循证看他汀安全性V620151229.ppt

中国仿制药存在的问题——部分药物满足国家标准，但疗效并不确切 郑洁, 陈玉文. 中国药业. 2014; 23(18): 6-7. 我国部分仿制药对于部分患者（尤其中老年人群）在体内的释放与吸收不及原研药，未能达到目标血药浓度，成为了“安全无效”或“安全不怎么有效”的药物。 我国对溶出度试验仅要求： 1个介质、1个时点、1个限度。 企业为了达标，可能： 选择与品种不相匹配的溶出方法、转速， 在制剂辅料中加大促崩解的辅料用量， 在溶出介质中加入过量的表面活性剂。 以双氯芬酸钠肠溶片为例： 对其中43家企业的43批样品与原研药进行溶出行为相似性分析，仅有4批与原研药释放结果相似。 然而按照《中国药典》的标准对这43批仿制药进行检验，它们全部符合规定，形成“合格的无效药” 总结 他汀安全性关注重点：肝脏、肌肉不良事件和药物相互作用； 药物相互作用对辛伐他汀和阿托伐他汀的安全性造成重要影响； 可定?具有良好的安全性(不代表瑞舒伐他汀的安全性良好) 肝脏、肌肉安全性良好 与其他药物相互作用少； 对肾脏无不良影响。 谢 谢 SEARCH研究，辛伐他汀80mg与较低剂量辛伐他汀或大多数其它他汀比，致死性横纹肌溶解症的发生风险显著升高。2011年FDA基于此限制80mg辛伐他汀的使用。 * 研究表明了他汀相关药物相互作用中各药所占的比例。 其中，65.2%他汀相关的药物相互作用与CYP450 3A4 抑制剂合用相关，占总数第一位，P糖蛋白底物相关为第二位。CYP2C9抑制物等所占比例较小。 * 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂合用时，因为抑制了CYP450 3A4活性，导致他汀不能很好的代谢而被排出，因此在体内蓄积，药物浓度升高。 如辛伐他汀和阿托伐他汀均为主要经CYP450 3A4代谢，当与维拉帕米、伊曲康唑和红霉素等CYP450 3A4抑制剂合用时，他汀的血药浓度增加3-10倍。药物浓度的增加可导致相关不良反应的增加。 * 一项回顾性观察研究的结果显示，接受他汀与CYP450 3A4抑制剂合用的患者，其肌痛、与药物相关的肾脏和肝脏不良事件风险较他汀单药治疗患者显著增加。 * 在当前常用他汀中，大部分他汀，如洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均经CYP450 3A4代谢，而普伐他汀通过硫酸酯化作用转化代谢，而瑞舒伐他汀90%原形代谢，仅有约10%经CYP450 2C9代谢。 * 2012年AHA年会最新公布的一篇荟萃分析，纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响。对7项比较瑞舒伐他汀和安慰剂的研究进行meta分析，结果发现，瑞舒伐他汀可显著增加肾小球率过滤0.05。由此证明，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀可改善GFR。 * 中国仿制药存在的问题——对于部分患者（尤其中老年人群）在体内的释放与吸收不及原研药，未能达到目标血药浓度，成为了“安全无效”或“安全不怎么有效”的药物。造成此现象的原因在于，早年国家标准与临床实际的脱节，对溶出度试验仅要求：1个介质、1个时点、1个限度。企业为了达标，可能选择与品种不相匹配的溶出方法、转速，在制剂辅料中加大促崩解的辅料用量，在溶出介质中加入过量的表面活性剂。以双氯芬酸钠肠溶片为例：对其中43家企业的43批样品与原研药进行溶出行为相似性分析，仅有4批与原研药释放结果相似。然而按照《中国药典》的标准对这43批仿制药进行检验，它们全部符合规定，形成“合格的无效药”。 * 强效他汀? 一步可定 强效他汀? 一步可定 强效他汀? 一步可定 强效他汀? 一步可定 强效他汀? 一步可定 强效他汀? 一步可定 强效他汀? 一步可定 强效他汀? 一步可定 强效他汀? 一步可定 强效他汀? 一步可定 从机制到循证看他汀安全性 审批编号： 423651.022 ，有效期至2016年12月19日 仅供医药专业人士参考 主要内容 他汀安全性大事件回顾 药物相互作用是影响他汀安全性的重要因素 可定?良好的安全性被证实 他汀安全性对降脂治疗极为重要 1. Gao F, et al. PLoS One. 2013 Apr 9;8(4):e47681. 2. Yan S, et al. Obes Rev. 2012 Sep;13(9):810-21. 3. 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组. 中华心血管病杂志. 2014;42(8):633-7. 降LDL-C 安全性 中国临床血脂异常患者 以中、老年人居多1 血脂管理需要长期坚持治疗3 降LDL-C治疗患者往往 存在多种合并症2 2007年阿托伐他汀基于安全性考虑修改说明书1 .uk/home/groups/pl-p/documents/we