结直肠癌治疗指南更新解读2012牛主任001 ppt课件.pptVIP

* * Category 2B recommendation based on lower level evidence and there is non-uniform NCCN consensus (but no major disagreement) Available at: /professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf. Accessed March 9, 2010 * * * * * * * * * * * * * The QoL-data will round up the positive outcome for the EPIC trial . QoL data will be presented at ASCO 2007. 这张图比较清晰的解释了5-FU和雷替曲塞的异同。TS酶（胸苷酸合成酶）有两个结合部位，嘧啶结合部位和叶酸结合部位。5Fu通过一系列的路径作用于嘧啶结合部位，从而发挥阻断DNA合成，达到抗肿瘤的作用。5-FU的其他前体药物，包括替加氟、卡培他滨等也都是通过5-FU的路径作用于嘧啶结合部位发生作用。而雷替曲塞直接通过还原性叶酸盐载体（RFC）进入体内后代谢为雷替曲塞谷氨酸盐的形式，作用于叶酸结合部位，这种形式半衰期长达198小时，从而发挥较强的抗肿瘤作用。虽然相同的靶酶，但作用机制不同，因此雷替曲塞与5-FU不完全交叉耐药。 * 那今天想和大家提一下我们一个新的选择，雷替曲塞。雷替曲塞是喹唑啉叶酸盐类似物。跟培美同属于叶酸盐的类似物，特异性的作用于胸苷酸合成酶，从而抑制细胞DNA的合成，而且它的谷氨酸盐的代谢物形式半衰期长，可长时间发挥抗肿瘤作用。 * 最早96年在英国上市，适应症是大肠癌，到目前已在全球40多个国家和地区上市，10年在中国上市。 * 我们再来回顾一下早些时候单药时代，一线使用过5-Fu的患者，二线使用其他药物的有效率。我们看到一线单药5FU/CF患者，二线单药使用卡培他滨时，ORR值为0，仅有50%的SD，而如果二线使用单药雷替曲塞时，ORR值可以达到18%。 * 而另一项雷替曲塞用于晚期5-FU/LV耐药结直肠癌二线治疗的II期研究中我们可以看到，全部耐药病例中，二线RR为17.5%。具体来看，伴肝脏转移的患者二线RR为16.7%，伴肺部转移的为12%，伴浅部淋巴结转移的为20%，但伴深部淋巴结转移的为0。 * 试验组为雷替曲塞联合奥沙利铂，对照组为5Fu/CF联合奥沙利铂。入组患者为复发转移性大肠癌。 * 国内的一项雷替曲塞联合奥沙利铂对比氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂的研究中我们看到，初治病例中，ORR值p值是等效的情况，但在复治病例中，p值是有统计学差异的，而且PFS有延长，因此在二线中因雷替曲塞与5FU不完全耐药，从而体现出明显的优势。 * PFS较对照组延长。 * * 告知医生风险的严重性 * 5-FU作用机制：5FU进入体内后，90%直接进入了分解代谢，在DPD酶（二氢嘧啶脱氢酶）的作用下，产生一系列代谢产物，这些代谢产物中的F-citrate等成分在临床上伴发了神经毒性，心脏毒性等不良反应，从而成为FP方案长时间滴注产生的心脏毒性不良反应的主要机制根源。而剩下来的10%则进入细胞内，发挥抗肿瘤作用。而这10%其中一部分参与进RNA的合成，从而导致了RNA的损伤，但同时也引起相应的胃肠毒性和骨髓毒性。另一部分，则作为胸苷酸合成酶（TS酶）抑制剂，抑制脱氧胸苷酸（dTMP）的合成，从而干扰DNA合成，引起DNA损伤，从而达到抗肿瘤的目的。雷替曲塞同样是TS酶抑制剂，但是DPD酶非依赖型，直接进入细胞内作用于TS酶。下一张图中可以看得更为清楚。 * 既往接受过贝伐珠单抗 既往未接受过贝伐珠单抗 安慰剂/FOLFIRI(n=187) Aflibercept/FOLFIRI(n=186) Δ 安慰剂/FOLFIRI(n=427) Aflibercept/FOLFIRI(n=426) Δ 中位OS (月)(95.34% CI) 11.7(9.8–13.8) 12.5(10.8–15.5) 0.8 12.4(11.2–13.5) 13.9(12.7–15.6) 1.5 中位PFS (月)(99.99% CI) 3.9(2.9–5.4) 6.7(4.8–8.7) 2.8 5.4(4.2–6.7) 6.9(5.8–8.2) 1.5 ORR, % 8.4 11.7 3.3 12.4 23.3 10.9 VELOUR：疗效 (既往是否接受过贝伐珠单抗分析) 双侧10%水平下，“治疗组”与“既往是否接受过贝伐珠单抗”因素交互检验没有达到显著性 (OS的p值为0.57；PF的p值为0.2)