肿瘤多药耐药研究进展（课件幻灯）.ppt

* * 肿瘤多药耐药研究进展 前 言（一） 肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因。肿瘤细胞的耐药可分为内在性和获得性耐药。内在性耐药是指肿瘤细胞固有的对化疗不敏感（如结肠癌和非小细胞肺癌）；获得性耐药是指肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过数个疗程的进一步治疗后，疗效逐渐下降，最后至肿瘤复发。产生耐药性的因素很多：如细胞的增殖状态、实体瘤的环境如局部血管通路及药物透过组织的能力受限、遗传及药理学因素、肿瘤的异质性等等。耐药性的机制十分复杂，不同药物耐药机制不同，而同 前 言（二） 一药物又可有多种耐药机制。如烷化剂和顺铂通过与DNA形成交叉联结破坏DNA双链，导致细胞损伤。而对这些药物耐药的细胞可存在多种耐药机制：如肿瘤细胞摄取药物的能力降低；药物活化减低；药物与DNA形成的加合物的去除增加及DNA修复增加；与巯基化合物（谷胱甘肽）结合输出细胞外等等。再如对天然和半合成化合物如VP16或ADM耐药的机制主要是促进药物从细胞内外流或拓扑异构酶活性降低等等。多药耐药性（multidrug resistance MDR) 是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对 前 言（三） 结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。典型的MDR指针对天然来源的抗癌药物如阿霉素（ADM）、柔红霉素（DNR）、长春新碱（VCR）、长春花碱（VLB）、秋水仙碱（CLC）、紫杉醇（Paclitaxel）、依托泊甙（VP16）、替尼泊甙（VM-26）等产生的交叉抗药性。MDR是肿瘤化疗失败的主要原因，也是肿瘤化疗急待解决的问题。MDR形成机制十分复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR产生。单个MDR细胞可同时存在多种抗药性的机制。一种或多种机制联合作用均可导致MDR产生。 第一节 多药耐药的产生和生物学特征 （分子机制） 肿瘤多药抗药性的产生原因十分复杂，与细胞膜有关的主要因素有P-糖蛋白（P-gP），多药抗药性相关蛋白（MRP），肺多药抗药性相关蛋白（LRP）等；与细胞质、细胞核有关的主要因素有拓朴异构酶Ⅱ（TopoⅡ）、蛋白激酶C（PKC）、谷胱甘肽氧化还原系统（谷胱甘三肽GSH、谷胱甘肽S转移酶GST、谷胱甘肽过氧化物酶GSHPX）、金属硫蛋白等，但最重要、最常用的是P-gP介导的多药抗药性，也称典型MDR。见表1： 表1 介导MDR产生的主要原因 与细胞膜有关的素 与细胞质/核有关的因素 P-gP（P170） PKC MRP1(P190) TopoⅡ C-Moat（MRP2,p190） GSH， GST MT LRP（P110） IAP、BCl-2、P53等 第一节 多药耐药的产生和生物学特征 （分子机制） 一、细胞膜蛋白质与MDR （一）P-gP与MDR （二）与MDR相关的其他膜蛋白 二、细胞质、细胞核蛋白质与MDR （一）PKC与MDR （二）拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）与MDR （三）金属硫蛋白、谷胱甘肽、谷胱甘肽-S-转移酶与MDR （四）DNA修复与MDR 一、细胞膜蛋白质与MDR 在MDR细胞膜上最常见的变化是P-糖蛋白(Permeabilily glycoprotein，P-gP)的过度表达，此外尚有其他膜蛋白变化的报道 （一）P-gP与MDR （二）与MDR相关的其他膜蛋白 1970年Biedle和Riehm用P388白血病细胞等与更生霉素（Actinomycin ACD）接触培养，观察到肿瘤细胞不但对ACD耐药，而且对结构不相似的药物，如柔红霉素（DNR）和长春花碱（VLB）也产生耐药，从而首先发现了MDR现象。 1976年Ling等首先用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)使其对秋水仙碱耐药,观察到具有MDR表型的CHO细胞内药物积累均要发生障碍，并且细胞膜上有一种相对分子质量170KD的糖蛋白过渡表达 。 （一）P-gP与MDR Ling认为，P-gP引起MDR的论据有： ① P-gP过度表达与MDR相关。抗药细胞常过度表达 P-gP，而对应的药物敏感株和逆转的细胞株都无 P-gP表达，P-gP表达水平与耐药程度有关。 ② 许多不同的MDR细胞系都有不同程度表达P-gP 的MDR基因扩增。 ③ 将具有MDR的仓鼠基因组cDNA转移给药敏的小鼠 细胞，可使其获得MDR的表型。用种属特异性的 P-gP。