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第二章 药物路线的设计和选择 一、名词解释 1. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。 2. 半合成制药： 是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。 3. 手性制药：具有手性分子的药物 4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 5. 倒推法或逆向合成分析 （retrosynthesis analysis）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。 6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。 7．Sandmeyer反应： 重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃： 8．Mannich反应：含有??活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个??活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。 二、填空 1. 药物生产工艺路线 ， 技术先进性 ， 经济合理性， 2. 剖析药物的化学结构 ， 化学结构 3. “平顶型” 、 “尖顶型” 4． 前头 ， 后边 5． 最后 6． “平顶型” 7. C—N、C—S、C—O 8． ， 异丁基苯。 9. 推测合理的排列顺序, 着眼于原辅材料、设备条件 10. 已有方法, 化学结构、化学活性 11. 简单分子或已知结构, 模拟 12. 利用率高、价廉易得 13. “一勺烩” 或 “一锅煮” 14. 反应进程的控制方法、副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应对溶质、pH、副产物等的影响后 15. 相转移催化技术 三、单项选择题 1． B 2． C 3． A 4． C 5． D 6． A 7． A 8． B 9． B 10． C 11. A 12. B 13. A 14. C 15. B 四、简答题 1. 药物工艺路线的设计要求有哪些？ 答： （1）合成途径简易； （2）原材料易得； （3）中间体易分离； （4）反应条件易控制； （5）设备条件不苛求； （6）“三废”易治理； （7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准，最好是多步反应连续操作，实现自动化； （8）收率最佳、成本最低。 2. 药物的结构剖析原则有哪些？ 答： （1）药物的化学结构剖析包括分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团； （2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位； （3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； （4）官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等； （5）若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。 3．药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序： 答：（1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。 （2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。 （3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验） （4）确证其化学结构的数据和图谱（红外、紫外、核磁、质谱等）； 5）生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准； 6）稳定性试验数据； 7）“ 修改合成路线，缩短反应步骤； 改进操作技术，提高反应收率； 新反应、新技术的应用。 8．制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类？选用原则是什么？ 根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，分为以下四种类型进行研究： （1）第一类溶剂及研究原则 第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。 由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替代研究是一项比较复杂、耗时的工作，有时候由于条件、时间等的限制，替代研究工作在临床研究前可