影响动物实验的的结果的因素课件.ppt

第十一章 影响动物实验结果的因素 药物毒性研究表明，如以人体反应为衡量标准比较动物实验结果与临床试验结果，可出现真阳性、真阴性、假阳性、假阴性四种情况。前两者表示动物实验结果与人体试验结果基本一致，即动物毒性试验有实用价值。但这种相似属定性的，在定量上则肯定存在差异。后两者显示药物反应的种属差异，即实验动物出现的毒性反应在人体不出现（假阳性），或实验动物未出现的毒性反应却在人体出现（假阴性）。其中假阴性的危害最大，要特别注意。如沙利度胺（反应停）在大鼠不引起畸胎，对人则有较强的致畸胎作用，其动物毒性试验为假阴性。 实验动物种属、品系及个体差异对动物实验结果的重复性和均一性有重要影响。 第一节 动物因素 一、种属 实验动物种属是影响动物实验结果的重要因素。比较毒理学研究表明，不同种属的实验动物在代谢转化、DNA损伤的诱导与修复等方面存在差异，这种差异与其进化程度相一致。由于不同种属的实验动物间解剖、生理、遗传和代谢过程均有差别，故对药物的毒性反应可有量或质的不同。 1、易感性：不同种属LA对同一实验因素的易感性不同。如在研究醋酸棉酚对雄性动物生殖功能的影响时，发现小鼠很不敏感，大鼠和地鼠则很敏感。 2．药物代谢动力学 在不同种属动物身上做的实验结果有较大差异，主要由于其药物代谢动力学不同，药效就不同。吸收过程差异：如大鼠吸收碘较家兔和豚鼠快，药效也有差别。排泄过程差异：如大鼠体内的巴比妥在3天内可排出90%以上，而鸡在7天内仅排出33%，因而巴比妥对鸡的毒性比对大鼠要大得多。 3.药物反应性 不同种属动物对药物的反应也有差异。如啮齿类实验动物和家兔对催吐药不产生呕吐反应，在犬、猫和人则易产生呕吐。苯胺及其衍生物对犬、猫和豚鼠能引起与人相似的病理变化，产生变性血红蛋白；对家兔则不易产生变性血红蛋白，而小鼠则完全不产生。  二、品种与品系 不同品系、品种之间存在基因多态性，具有不同等位基因或不同基因型。其对动物实验所给予的外来刺激所表达的反应是不同的，使用不当也会影响动物实验的结果。 近交系实验动物由于其基因型、表现型相同，故对刺激的反应性一致，实验结果的重复性、可比性极好；封闭群动物由于遗传组成具有很高的杂合性，个体间反应性具有差异，故个体间重复性和一致性没有近交系动物好。 不同品系实验动物遗传上的差异，造成其形态与功能的差异，并导致对同一刺激产生不同的反应。有人观察不同品系雄性小鼠暴露于相同浓度氯仿中,DBA/2品系死亡率为75%,DBA/1为51%, C3H为32%, BALB/c为10%. 不同品系实验动物对微生物感染的抵抗力也不同.如小鼠对细菌感染的抵抗力就存在品系差异. 同种动物不同器官也存在反应差异. 。 三、年龄与体重 实验动物的解剖生理特征和机体反应性随年龄而有明显变化,往往幼年动物较成年敏感。敏感性从大到小顺序为幼年＞老年＞成年。 对毒物反应的年龄差异可能与解毒酶活性有关。就人类而言，胎儿因缺乏这些解毒酶，故对毒物很敏感；新生儿出生后8周解毒酶才达到成人水平。实验动物也一样，大鼠葡萄糖醛酸转换酶约在出生后30天才达到成年大鼠水平。兔出生4周后，肝脏解毒酶活性才与成年兔接近。 实验动物一生对药物的毒性反应水平，是随年龄变化的动态过程。 如八甲磷在体内须经羟化才具有毒性，以35mg/kg剂量给初生大鼠灌胃不引起死亡，但相同剂量给成年大鼠灌胃则全部死亡。老年实验动物对毒物的耐受性提高，可能是排泄及生物转化能力降低的缘故。 实验动物体重与年龄一般呈正比关系，因而同批实验的动物年龄应尽可能一致，体重应大致相近，一般相差不超过10%。 四、性别 一般而言，雌性实验动物对药物的敏感性高于雄性，但随受试物不同而异。 一般认为，动物对激素的依存性，是其药物毒性反应性别差异的主要原因。。研究表明雄性激素能促进细胞色素P450的活力，药物在雄性实验动物体内易于代谢，因此雌性大鼠对药物较雄性敏感。 因此，在药品安全性评价研究中，通常选择实验动物应雌雄各半。若发现有明显的性别差异时则应分别测定不同性别实验动物的LD50值。 五、生理及功能状态 实验动物在处于特殊的生理状态如怀孕、哺乳时，其体重及某些生理生化指标将有所不同。因此，一般实验研究不宜采用怀孕、哺乳的实验动物。但为了阐明药物对妊娠及产前胎儿的影响时，就必须选用这类实验动物。妊娠和哺乳期大鼠和小鼠最适合进行这类实验。 实验动物由于所处的功能状态不同，对药物的反应也常常受到影响。如动物在体温升高的情况下对解热药比较敏感，而体温不高时则不敏感；血压高时对降压药比较敏感，而在血压低时对降压药敏感性就差，反而可能对升压药比较敏感。 六、健康状况 一般来说，有病动物对药物的耐受性比健康动物要小，故有病动物比较容易中毒死亡。患病或营养不良的家兔不易复