药物性肝损中（孙静主任）课件.ppt

?一片思诺斯导致ALT升高超过1000U ?干扰素诱发重度慢性肝炎 ?一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 ?“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考 药物性肝病定义 定义： 药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在治疗剂量药物应用过程中某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 目前引起损的药物千余种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。 主要内容： 药物性肝损害的流行病学 肝损害的机制 临床类型和表现 药物性肝损害的诊断 药物性肝损害的治疗原则 天晴甘美在药物性肝损害治疗中的应用 在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率为10%~15%，暴发性肝衰竭5%。 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达50%以上。 一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害 人口 年报药物不良反应数 美国 2. 5亿 28.56 (万） 中国 13.0亿 1.0 (万）*(9省市为0，2002年） 全球总发生率3～9%，暴发型肝衰竭5%。 近年来药物性肝损伤发病率逐年上升 药物性肝损害的研究结果 对2000年至2005年因药物性肝损而住院的276例病例进行回顾性研究 药物：引起肝损的药物种类繁多，中药占首位（26.1%），其次为抗肿瘤药物（17%）； 特点：肝损的程度以轻-中度为主，临床表现主要为乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等； 预后：88%治愈好转，死亡率为5.1%。 易引起肝损害的化疗药物 易导致肝损害化疗药物常用于哪些肿瘤 药物性肝损害的机制 药物 毒性代谢物 肝损害（药物内在肝毒性） 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性 药物在肝内生物转化 肝毒性药物（宿主特异质肝毒性） 超敏反应 代谢特异质性 药物代谢机制 1.药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。 I相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸 肝内药物代谢过程 2.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。 直接毒性作用 ?不再使用了的“毒药”，如：锑剂 ?还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 ?被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市 药物毒性肝损伤（可预测） 直接毒性作用特点 ?可预测性 ?剂量依赖性 ?首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的 ?暴露人群中肝损伤发病率高 ?在实验动物模型上可复制 ?代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷 “间接”毒性作用 ?药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 ?具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 ?1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 ?2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 非药物毒性肝损伤（不可预测） 免疫“毒性”作用（1） 特点： 1.不可预测性； 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象； 3.与用药剂量和疗程无关； 4.在实验动物模型上常无法复制； 5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织器官损害的表现。 免疫“毒性”作用（2） 依据： 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞；