中国呼吸道感染门诊治疗学术讨论会第三讲课件.ppt

中国呼吸道感染门诊治疗学术讨论会 主办单位： 中华结核和呼吸杂志 中华医学会继续教育部 承办单位： 中国呼吸道感染门诊治疗协作组（CROTC） 协办单位： 拜耳医药保健有限公司 PK / PD的概念 PK： Pharmacokinetics 药代动力学 PD： Pharmacodynamics 药效学 抗菌药物药代动力学 (Pharmacokinetics) 抗菌药物的药代动力学 抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。 吸收（absorption） 吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。 口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径必须经吸收过程。 与吸收相关的PK参数: 分布（Distribution） 药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。 与分布有关的PK常数 ①表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体内分布广泛。 ②血浆蛋白结合量(Dp) [Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]} 代谢或生物转化(Metabolism or Biotransformation) 许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作用。 第一步，可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭活，少数反而活化； 第二步，与体内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有利于排出体外。 生物转化与排泄统称消除。  肝微粒体细胞色素P-450酶系统 是促进药物生物转化的主要酶，称之肝药酶，现已发现70余种，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大的酶是CYP2D6和CYP2C。 肝药酶易受药物的诱导或抑制 如许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。 排泄（Excretion） 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。 与药物排泄有关的PK参数 ①血浆消除半衰期(T1/2)和消除速率常数(Ke) 一级消除动力学血中药物消除速率与浓度成正比，T1/2是恒定值，T1/2=0.693/ Ke，经5个半衰期体内药物基本消除干净。如每隔半衰期给药一次，则经过5个半衰期后，血药浓度可达稳态。 零级消除动力学药物是按恒定消除速度消除，与 血药浓度无关。T1/2随血药浓度下降而缩短，不是固定数值，T1/2=0.5C0/K0。（K0为零级消除速率常数）。  ②药物清除率（Clearance,CL） 是肝肾等药物清除率的总和. CL=Ke.Vd=0.693Vd/T1/2=A/AUC 肾清除率CLr=(-dx/dt)/C 抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics) 最低抑菌浓度和最低杀菌浓度 MIC/MBC 用于比较不同药物的药效强度。MBC/MIC值比较接近时,说明该药可能为杀菌剂。 MIC: 试管法 微量稀释法 琼脂稀释法 E-Test MBC: 琼脂平板菌落记数法 累积抑菌百分率曲线 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。 杀菌曲线 是抗菌药物药效动力曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为横坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。 抗生素后效应（PAE） 是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。 PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。 PAE相当于实验组与对照组细菌恢复对数生长期时间差。 PAE的影响因素：细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。 MPC-防细菌变异浓度 MPC（Mutant Prevention Concentration) 药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生 MPC与药代动力学关系 MPC Dose Cmax t1/2 ug/m